本发明专利技术一种布比卡因的合成方法。将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加Cbz和碱水，常温滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品；将干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入2,6-二甲基苯胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥过滤，浓缩得缩合物干品；缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过滤、浓缩得干品；上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烷，滴加完毕升温80度反应12小时后，加入稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品。优点为收率较高，污染较小，设备要求不高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及布比卡因生产领域，具体涉及。
技术介绍
布比卡因长效酰胺类局麻药，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔 阻滞。常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末，无臭、味苦。局麻作用强于利多卡因（约强4倍）。 其0. 25% - 0. 5%溶液引起局麻的时间一般为4 一 10分钟，0. 75%溶液起效较之略快。用 其〇. 5%溶液加肾上腺素作硬膜外阻滞麻醉，作用可维持5小时。由于本品在血液内浓度低， 体内蓄积少，作用持续时间长，故为较安全的长效局麻药。现有的布比卡因合成方法： 现有方法的缺点：是起始原料以己内酰胺经过开环，溴代，酰氯，缩合，环合，精制得成 品布比卡因，存在着收率较低，污染严重，设备耐腐要求较高等缺点。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提出了，工艺合理，提高产品 的收率，减少污染，降低对设备的要求。 -种布比卡因的合成方法，其特征在于以下步骤： 步骤1，上保护基：将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加Cbz和碱水，Cbz的量为起 始原料的1. 2~2. 0倍重量比；碱水为无机碱；碱水含量为5%~15% ;碱水溶液量为8倍重量 比；滴加的量为2. 5倍的重量比，常温滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用 18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品； 步骤2,缩合：将步骤1的干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入 2, 6-二甲基苯胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥、过滤，弄得得缩 合物干品； 步骤3,加氢去保护： 缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过滤、浓缩得干品；催化剂 为钯碳、铂碳、雷尼镍，用量为0. 15倍的重量比；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，用量为4倍重量 比；反应温度为50 ±5°C，反应时间0. 5-3小时； 步骤4,再缩合：上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烷，滴加完毕升温80度反应 12小时后，加入稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品。 步骤1中所述的Cbz的量为起始原料的1. 57倍重量比；碱水为氢氧化钠；碱水含 量为10%。 步骤1中所述的催化剂为HATV，用量为干品的1. 7倍重量比，溶剂为4. 3倍重量 比；1，6-二甲基苯胺为0. 4倍的重量比。 步骤3中所述的催化剂为钯碳，用量为0. 15倍的重量比；溶剂为甲醇，用量为4倍 重量比；反应温度为50 ±5°C，反应时间1小时。 步骤4中所述的溶剂为DMF，用量为10倍重量比；溴代正丁烷用量为0. 7倍的重 量比；稀盐酸的用量为起始物的50倍重量比，含量为8%。 布比卡因的合成化学反应方程式为： 本方法的优点为收率较高，污染较小，设备要求不高。【具体实施方式】 步骤1 (上保护基）：将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加Cbz和碱水（Cbz的 量为起始原料的1. 2~2. 0倍重量比，优选1. 57倍重量比；碱水为无机碱，优选氢氧化钠；碱 水含量为5%~15%优选10% ;碱水溶液量为8倍重量比；滴加的量为2. 5倍的重量比)，常温 滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃 取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品。 步骤2(缩合）： 步骤1的的干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入2, 6-二甲基苯 胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥、过滤，弄得得缩合物干品。（催 化剂为HATV，用量为干品的1. 7倍重量比，溶剂为4. 3倍重量比；1，6-二甲基苯胺为0. 4倍 的重量比。） 步骤3 (加氢去保护）： 缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过滤、浓缩得干品。（催化 剂为钯碳、铂碳、雷尼镍，优选钯碳，用量为〇. 15倍的重量比；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等 醇类，优选甲醇；用量为4倍重量比；反应温度为50±5°C，反应时间0. 5-3小时，优选1小 时候。 步骤4(再缩合）： 上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烧，滴加完毕升温80度反应12小时后，加入 稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品.（溶剂为DMF，用量为10倍重量比；溴代正 丁烷用量为〇. 7倍的重量比；稀盐酸的用量为起始物的50倍重量比，含量为8%)。 实施例1 : 步骤1 :将10克2-哌啶甲酸放入250毫升四口烧瓶中，加入80克10%氢氧化钠水溶 液，搅拌溶解，同时缓慢滴加15. 7克Cbz和25克氢氧化钠水溶液，滴加完毕常温反应12小 时后，取100克乙醚萃取，水层用稀盐酸中和到弱酸性，再萃取3次，合并有机层，再用硫酸 镁干燥过滤，浓缩有机层得干品19. 6克(单步收率96. 1%)。 步骤2 :取上步干品2. 3克加入50毫升的反应瓶中，加入催化剂HATV4克，10克 DMF溶剂，常温反应1小时，再加入1克2, 6-二甲基苯胺，常温反应18小时，反应完后用50 克水和500克乙酸乙酯萃取，用20克4%氢氧化钠洗涤，有机层干燥过滤后，浓缩有机层得 干品3. 0克(单步收率98. 9%)。 步骤3 :取上步得到的干品3克加入高压釜中，再加入100克甲醇，0. 5克钯碳，在 1. 5公斤的压力下，温度控制在50度，通氢反应30分钟，反应完毕过滤，洗涤，浓缩，得干品 1.75克(单步收率92. 1%)。 步骤4 :取上步干品1. 75克加入20克的DMF溶剂中，常温滴加1. 2克溴代正丁烷， 滴加完毕升温至80度反应12小时，反应完毕后加入100克8%的稀盐酸，缓慢降温至常温， 析出固体，过滤干燥得成品2. 1克(单步收率为80%)。【主权项】1. ，其特征在于以下步骤： 步骤1，上保护基：将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加 Cbz和碱水，Cbz的量为起 始原料的I. 2~2. O倍重量比；碱水为无机碱；碱水含量为5%~15% ;碱水溶液量为8倍重量 比；滴加的量为2. 5倍的重量比，常温滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用 18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品； 步骤2,缩合：将步骤1的干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入 2, 6-二甲基苯胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥、过滤，弄得得缩 合物干品； 步骤3,加氢去保护：缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过 滤、浓缩得干品；催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍，用量为〇. 15倍的重量比；溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇，用量为4倍重量比；反应温度为50±5°C，反应时间0. 5-3小时； 步骤4,再缩合：上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烷，滴加完毕升温80度反应 12小时后，加入稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品。2. 根据权利要求1所述的，其特征是步骤1中所述的Cbz的 量为起始原料的1. 57倍重量比；碱水为氢氧化钠；碱水含量为10%。3. 根据权利要求1所述的，其特征是步骤1中所述的催化剂 为HATV，用量为干品的1. 7倍重量比，溶剂为4. 3倍重量比；1，6-二甲基苯胺为0. 4倍的重 量比。4. 根据权利要求1所述的，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种布比卡因的合成方法，其特征在于以下步骤：步骤1，上保护基：将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加Cbz和碱水，Cbz的量为起始原料的1.2~2.0倍重量比；碱水为无机碱；碱水含量为5%~15%；碱水溶液量为8倍重量比；滴加的量为2.5倍的重量比，常温滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品；步骤2，缩合：将步骤1的干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入2,6‑二甲基苯胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥、过滤，弄得得缩合物干品；步骤3，加氢去保护：缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过滤、浓缩得干品；催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍，用量为0.15倍的重量比；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，用量为4倍重量比；反应温度为50±5℃，反应时间0.5‑3小时；步骤4，再缩合：上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烷，滴加完毕升温80度反应12小时后，加入稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姚胜宇，张鹏，陈荣，
申请(专利权)人：江苏宝众宝达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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