布比卡因光学异构体的拆分制造技术

本发明专利技术涉及一种布比卡因光学异构体的拆分，包括以下步骤：步骤１．布比卡因用Ｄ－酒石酸拆分，得左布比卡因酒石酸盐；步骤２．左布比卡因酒石酸盐经过水解，重结晶得到左布比卡因；步骤３．左布比卡因和盐酸反应得到盐酸左布比卡因。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物合成方法，特别涉及一种麻醉药物盐酸左布比卡因的制备方 法。
技术介绍
左布比卡因(levobupivacaine)为布比卡因的左旋异构体，2000年在美国上市， 用作外科和产科手术的局部麻醉及用于术后疼痛。试验表明，它具有比布比卡 因更好的安全性和较少的中枢神经系统和心脏毒性。目前上市的左布比卡因以其盐酸盐的形式存在，其制备方法有多种，如美国专利 5, 777， 124， 5, 929, 242， 6， 384, 227等。现有技术中缺少对盐酸左布比卡的优化， 使产品产率，纯度，结晶的完美度等和优质产品具有一定的偏差。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的盐酸左布比卡因的制备方法，特别是在优化反应条件方面。本专利技术的盐酸左布比卡因的制备方法，包括以下步骤步骤l、布比卡因用D-酒石酸拆分，得左布比卡因酒石酸盐；步骤2、左布比卡因酒石酸盐经过水解，重结晶得到左布比卡因；步骤3、左布比卡因和盐酸反应得到盐酸左布比卡因。优选的步骤如下布比卡因用异丙醇溶解，加入D-酒石酸，浓盐酸反应，收集固体反应物得左布 比卡因酒石酸盐；左布比卡因酒石酸盐用水溶解，调pH-9 10，析出固体得到左布比卡因粗品；左 布比卡因粗品用异丙醇重结晶，得到左布比卡因碱基；左布比卡因和水混合，加盐酸，使其全部溶解，pH值在3.0 4.0,加入活性炭， 过滤，滤液析晶得到盐酸左布比卡因湿品；干燥后得盐酸左布比卡因。 更优选的步骤如下.-步骤l、异丙醇加入布比卡因加热使布比卡因溶解，升温至60士2。C，保持此温 度下，加入D-酒石酸，浓盐酸搅拌10分钟，冷却，离心机进行离心，收集固体 干燥得左布比卡因酒石酸盐；步骤2、用水溶解左布比卡因酒石酸盐加入氨水中和至pH-9 10，使析出固体，继续搅 拌30分钟，离心，固体加水搅拌离心，重复加水洗涤至pH=7~7.5，离心，干燥，得到左布比卡因粗品；用异丙醇重结晶，得左布比卡因湿品i，母液析鼎。过滤，固体用异丙醇结晶得左布比卡因湿品2，合并左布比卡因湿品，干燥得到左布比卡因 步骤3、左布比卡因和水混合，加热，滴加盐酸，使其全部溶解，此时pH值应在 3. (T4. 0。加入活性炭，趁热过滤，滤液冷却，充分析晶，过滤，得到盐酸左布比卡因湿品，干燥得盐酸左布比卡因。特别优选的步骤如下步骤l配料比布比卡因D-酒石酸浓盐酸异丙醇=1: 0.13: 0.0342: 3.53 异丙醇中加入布比卡因，加热升温使布比卡因溶解，继续升温至60土2'C，保持 此温度下，加入D-酒石酸，用异丙醇稀释的浓盐酸，加毕，继续搅拌10分钟。 自然冷却，离心，干燥，得左布比卡因酒石酸盐 步骤2、左布比卡因酒石酸盐加水，搅拌30分钟使充分溶解。保持搅拌下缓缓加入氨水 中和至pH-9、0，使析出固体，继续搅拌30分钟。离心，固体加水后离心，重 复加水洗涤至P^7 7.5，最后一次高速离心15-20分钟，收集滤饼，干燥，得到 左布比卡因粗品；配料比左布比卡因粗品异丙醇=1:2.355在异丙醇中，搅拌下加入左布比卡因粗品，加热至使全部溶解。自然冷却至IO 'C以下，保温1小时，充分析晶，抽滤，滤饼用少量冷的异丙醇洗涤一次，收集 滤饼倒入PE袋中，得左布比卡因湿品l。母液浓縮至原料液的1/2，冷却至IO 'C以下，保温1小时，充分析晶。抽滤，收集滤饼，加入异丙醇，加热至使全部 溶解，冷却至10'C以下，保温1小时，充分析晶。抽滤，滤饼用少量冷的异丙 醇洗涤一次，收集滤饼，得左布比卡因湿品2，合并左布比卡因湿品，得到左布 比卡因碱基； 步骤3、配料比左布比卡因盐酸纯化水=1: 0.345: 1.5左布比卡因和水，加热至75土5'C，搅拌下，缓缓滴加盐酸，使其全部溶解，此 时pH值应在3. 0 4. 0，加入活性炭，搅拌保温10分钟，过滤，滤液冷却至IO 'C以下，保温1小时，充分析晶，抽滤，得到盐酸左布比卡因。 本专利技术最优选的方法见本专利技术实施例1。 本专利技术是经过筛选得到的，筛选过程如下-7一、 左、右旋体拆分顺序ASPEN Plus软件模拟计算结果表明，采用L(+)-酒石酸或D(-)-酒石酸作为拆分 剂，左布比卡因收率基本一致；从工艺简便及左布比卡因纯度考虑，以D(-)为 手性萃取剂，先分离出左旋布比卡因相对较优。后续实验均按此方案执行。二、 拆分工艺条件的优化1. 正交实验考察手性萃取过程中D(-)-酒石酸用量、异丙醇用量、HC1用量、仏0用量及萃取 温度等条件对左布比卡因酒石酸盐收率及纯度的影响。实验结果分析表明，在所考察的因素中，①对左布比卡因收率影响的因素显著性 为萃取温度〉H20用量〉nHcl: n碱基〉n酒石酸n碱基〉异丙醇量；②对左布比 卡因纯度影响的因素显著性为异丙醇量州20用量〉nHcl: n碱基〉温度〉n酒石 酸n碱基。2. 单因素实验在正交实验基础上进一步考察萃取温度、仏0用量、异丙醇量对左布比卡因收率 及纯度的影响(1) 萃取温度异丙醇的用量为4.5mL/g碱基，酒石酸用量为n(酒石酸)n(碱基)O 25， Hcl 的用量为n(Hcl): n(碱基)i. 1，反应体系不添加水；反应时间固定为40m in(以所有物料添加完毕计时)，萃取温度分别为50。C， 60°C， 70°C， 80°C, 90 'C，萃取结束，体系在室温下结晶3h，结晶完毕用布氏漏斗过滤，布比卡因酒 石酸盐用约异丙醇30ml洗涤，6(TC下烘干lh，称重。结果表明，随着温度的升高，左布比卡因的纯度，收率都呈降低的趋势，与正交 实验温度对纯度的影响的规律相符。6(TC时左布比卡因酒石酸盐的纯度，收率均 为最高，后续实验均采用此温度作为反应温度。(2) 水用量条件异丙醇的用量为4.5mL/g碱基酒石酸用量为n (酒石酸)ri (碱 基)-0.25,HCl的用量为n (HC1) : n (碱基)=0. 1，萃取温度为6(TC，萃取时间 分别40min，水用量(mL/g碱基)分别；0， 0.025,0.05， 0.075， 0.1，体系在室 温下结晶3h，结晶完毕用布氏漏斗过滤，布比卡因酒石酸盐用约异丙醇30mL洗 涤，6(TC下烘干lh，称重。结果表明，随着水用量的提高，左布比卡因酒石酸盐的纯度基本不变，收率呈下 降的趋势，与专利文献的结论一致，与正交实验的收率规律一致。(3〉异丙醇用量酒石酸用量为n(酒石酸)n(碱基)-0.25， Hcl的用量n(HCl): n(碱基)W.l， 萃取温度为6(TC，萃取时间分别40min，体系不添加水，异丙醇用量(ml/g碱基) 分别为4.5， 6, 7.5， 9，体系在室温下结晶3h，结晶完毕用布氏漏斗过滤，布 比卡因酒石酸盐用约异丙醇30mL洗涤，6(TC下烘干lh，称重。 结论异丙醇用量提高，左布比卡因酒石酸盐的纯度基本不变，收率呈下降的趋 势，与正交实验结果相近。 (4)萃取时间优化为提高工作效率，对萃取时间进行了优化。条件异丙醇的用量为4. 5mL/g碱基， 酒石酸用量为n(酒石酸)11(碱基)=0. 25， Hcl的用量n(HCl): n(碱基)-O. 1,体 系不添加水；反应温度为60'C，萃取时间分别10min, 20min, 30min, 40min,体 系在室温下结晶3h，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸左布比卡因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：　步骤１、布比卡因用Ｄ－酒石酸拆分，得左布比卡因酒石酸盐；　步骤２、左布比卡因酒石酸盐经过水解，重结晶得到左布比卡因；　步骤３、左布比卡因和盐酸反应得到盐酸左布比卡因 。

【技术特征摘要】
1、一种盐酸左布比卡因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤1、布比卡因用D-酒石酸拆分，得左布比卡因酒石酸盐；步骤2、左布比卡因酒石酸盐经过水解，重结晶得到左布比卡因；步骤3、左布比卡因和盐酸反应得到盐酸左布比卡因。2、 权利要求l的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤l、布比卡因用异丙醇溶解，加入D-酒石酸，浓盐酸反应，收集固体反应物 得左布比卡因酒石酸盐；步骤2、左布比卡因酒石酸盐用水溶解，调p^9、0，析出固体得到左布比卡因 粗品；左布比卡因粗品用异丙醇重结晶,得到左布比卡因碱基； 步骤3、左布比卡因和水混合，加盐酸，使其全部溶解，pH值在3.(T4.0，加入 活性炭，过滤，滤液析晶得到盐酸左布比卡因。3、 权利要求1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤l、异丙醇加入布比卡因加热使布比卡因溶解，升温至60土2'C，保持此温 度下，加入D-酒石酸，浓盐酸搅拌10分钟，冷却，离心机进行离心，收集固体 得左布比卡因酒石酸盐；步骤2、用水溶解左布比卡因酒石酸盐加入氨水中和至pH-9、0，使析出固体， 继续搅拌30分钟，离心，固体加水搅拌离心，重复加水洗涤至p^7 7.5，离心， 干燥，得到左布比卡因粗品；用异丙醇重结晶，得左布比卡因湿品l，母液析晶， 过滤，固体用异丙醇结晶得左布比卡因湿品2，合并左布比卡因湿品l， 2，得到 左布比卡因；步骤3、左布比卡因和水混合，加热，滴加盐酸，使其全部溶解，此时pH值应在 3.0 4.0，加入活性炭，趁热过滤，滤液冷却，充分析晶，过滤，得到盐酸左布比 卡因。4、 权利要求l的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 步骤l配料比布比卡因D-酒石酸浓盐酸异丙醇=1: 0.13: 0.0342: 3.53异丙醇中加入布比卡因，加热升温使布比卡因溶解，继续升温至60土2r,保持 此温度下，加入D-酒石酸，用异丙醇稀释的浓盐酸，加毕，继续搅拌10分钟，自然冷却，离心，干燥，得左布比卡因酒石酸盐步骤2、左布比卡因酒石酸盐加水，搅拌30分钟使充分溶解，保持搅拌下缓缓加入氨水 中和至pP^9 10，使析出固体，继续搅拌30分钟，离心，固体加水后离心，重 复加水洗涤至pH-7、.5，最后一次高速离心15-20分钟，收集滤饼,干燥，得到 左布比卡因粗品；配料比左布比卡因粗品异丙醇=1:2.355在异丙醇中，搅拌下加入左布比卡因粗品，加热至使全部溶解，自然冷却至IO 'C以下，保温1小时，充分析晶，抽滤，滤饼用少量冷的异丙醇洗涤一次，收集 滤饼倒入PE袋中，得左布比卡因湿品l，母液浓缩至原料液的1/2，冷却至IO x:以下，保温1小时，充分析晶，抽滤，收集滤饼，加入异丙醇，加热至使全部溶解，冷却至icrc以下，保温i小时，充分析晶，抽滤，滤饼用少量冷的异丙醇洗涤一次，收集滤饼，得左布比卡因湿品2，合并左布比卡因湿品，得到左布比卡因碱基；步骤3、配料比左布比卡因盐酸纯化水=1: 0.345: 1.5左布比卡因和水，加热至75士5'C,搅拌下，缓缓滴加盐酸，使其全部溶解，此时pH值应在3. 0~4. 0，加入活性炭，搅拌保温10分钟，过滤，滤液冷却至10'C以下，保温1小时，充分析晶，抽滤，得到盐酸左布比卡因。5、权利要求1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤-拆分配料...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新民，杨克迪，
申请(专利权)人：珠海润都民彤制药有限公司，广西大学，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]