左布比卡因在儿科手术中的用途制造技术

在人儿科手术中，用左布比卡因麻醉或止痛。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及左布比卡因或(S)-1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的治疗新用途。
技术介绍
外消旋布比卡因是一种有效的长效局部麻醉药，并可硬膜外给药。但是，外消旋布比卡因是心脏毒性的，对心脏有抑制性电生理学或机械作用。因此，在心脏功能低下患者中应谨慎使用，而且禁止使用高剂量和高浓度。具体地讲，布比卡因已在许多患者包括分娩妇女中引起死亡，并且当用于Bier’s阻滞技术时也会引起死亡。尽管死亡率相对不高，但是已足以引起注意而停止将0.75％布比卡因用于产科学并禁止将布比卡因用于Bier’s阻滞。另外，在较高剂量时，由于其直接作用于神经系统的作用方式，已知布比卡因有不利的中枢神经系统(CNS)副作用，初步认为所述副作用与其麻醉活性有关。事实上，CNS副作用的出现是限制这种药物用于使用如局部浸润、神经传导阻滞、区域阻滞、硬膜外和脊柱阻滞技术之正常临床实践的一个主要因素。已经表明左布比卡因的心脏毒性低于右旋布比卡因和外消旋布比卡因。参见，例如Vanhoutte等，英国药物学杂志(Br.J.Pharmacol.)1031275-1281(1991)，和Denson等，局部麻醉(RegionalAnaesthesia)17311-316(1992)。但是这些报告是以体外研究为基础的，而且不能必然推断至任何哺乳动物，当然也不能推断至人。在WO-A-9510276、WO-A-9510277和Gristwood等药物开发与研究(Exp.Opin.Invest.Drugs)3(11)1209-12(1994)中首次证明了左布比卡因在人体内的令人惊奇和有效的实用性。没有适用于儿科的长效麻醉剂。在涉及到手术时，对儿童是特别小心的，因为要控制麻醉是个特别重要的问题。在儿童中，只能获得相对窄的治疗窗口。此外，用插管也有潜在的问题，因为气道小，所以可能造成损坏。儿童的肝脏相对未发育成熟，因此，增加了药物相互作用的危险。所有这些问题意味着长效的常用麻醉剂不适用于儿科。由于儿童正处在发育阶段，并有正在生长/分化的细胞，在对儿童使用任何药物时都要特别考虑其长期影响。因此，应避免使用有基因毒性特性的药物，特别是在经常并长时间使用药物的情况下。专利技术综述尽管以前已表明在特定领域使用左布比卡因优于布比卡因，但是尚无证据表明该化合物在儿科是有用的。本专利技术是基于左布比卡因是一种有效并特别安全的麻醉剂这一令人惊奇的发现，这也是本专利技术的目的。专利技术详述在本专利技术方法中，提供左布比卡因溶液用于输注或注射至硬膜外或脊柱空间，或用于通过任何常规装置施用以获得神经或区域阻滞效果。除消旋物常规产生的麻醉阻滞外，左布比卡因还可用于在全身性暴露于药物并因此CNS副作用之危险特别高的身体部位提供阻滞作用。实例包括暴露的伤口和血管部位，例如对于后者要使用脉间阻滞。对于上肢手术，至少输注至靠近所述肢体基部的身体部位是适宜的。还可使用局部或神经丛阻滞。可使用上和下肢阻滞。可以包括辅助给药、斜角肌间给药、髋部给药、腰给药或神经丛给药。本专利技术还适用于新生儿，例如6个月或更大，如2岁的儿童。例如，可将左布比卡因用于骶部阻滞、泌尿手术或睾丸固定术。在本文中，低基因毒性是特别重要的。当血浆阈值低时，硬膜外输注(血管内给药)是特别适宜的。例如，在治疗0.5-12岁的儿童时，本专利技术是适宜的。左布比卡因可以与芬太尼联合使用，参见同一天专利技术人相同，题目为“左布比卡因与其它药物的联合应用(The Use of Levobupivacaine in Combination withOther Drugs)”的另一份申请。左布比卡因可以是连续给药或快速浓注给药。所述给药可利用常规装置如按需要给患者进行输注的装置来完成。给患者施用的每日剂量可相对低于施用外消旋布比卡因的剂量范围，但是由于左布比卡因的CNS副作用降低，所述每日剂量可高于外消旋药物的常规剂量。左布比卡因的总剂量为大约2mg/kg患者体重，或2mg/kg患者体重以上。所施用的左布比卡因浓度可以是外消旋药物所用的常规浓度，例如0.25％w/v。但是，本专利技术药物的浓度通常比常规浓度高，例如至少0.75％w/v，并可高达2％w/v。但是，优选左布比卡因的浓度为0.5％w/v，溶液优选是水溶液。通常以1-15ml，优选约10毫升的单位剂量分装溶液。但是，单位剂量可更高，例如高达40毫升或更高。单位剂量可以是安瓿形式，所述安瓿可以用任何适宜的材料例如玻璃或适宜的不透性塑料材料制成，可施用含至少75mg，但优选低于200mg左布比卡因的单位剂量，更优选的单位剂量为80-150mg。另外，在数小时至数天内，进行低剂量输注也是适宜的。同样由于左布比卡因所产生的CNS副作用降低，因此，在显著长于目前的时间的时期内可施用高于目前用于外消旋药物浓度或上述更高浓度的左布比卡因。例如，可给患者安全施用左布比卡因至少24小时，常常高达72小时，甚至一周、两周或更长时间。当然，可将左布比卡因施用与外消旋药物类型的时间，如2-6小时。左布比卡因对于保持手术后例如在手术后8-24小时内止痛是特别有用的。本专利技术方法在对仅需要手术，而其他情况均正常的患者进行手术时是特别有用的。患者还可患有心或CNS功能低下、易患心或CNS-相关疾病，即CNS阈值低。为了达到本专利技术目的，所述左布比卡因基本上不含右旋布比卡因，即相对于右旋布比卡因来说左布比卡因至少为90％，最佳至少为99％对映体过量。在本专利技术说明书中，布比卡因和其对映体包括其可药用盐。已发现，尽管左布比卡因完全是阴性的，但在小鼠淋巴瘤中，布比卡因剂量受细胞毒性的限制，而且其基因毒性是阳性的。这一令人惊奇的结果表明了在儿科，无论对新生儿例如12个月的或更大的儿童如12岁的儿童中左布比卡因的价值。这一结果也表明了对哺乳母亲，一般的育龄妇女，特别是不使用避孕器具或药物的妇女是特别有用的。更具体地讲，用波动法检测盐酸左布比卡因在小鼠淋巴瘤细胞中的tk位置(5-三氟胸苷抗性)诱导突变的能力。该研究由细胞毒性范围-发现者和两个独立的试验组成，每个试验均在不存在和存在Aroclor 1254-诱导之大鼠肝线粒体后级份(S-9)代谢激活作用的条件下完成。作为参考，同时用细胞毒性范围-发现者检测盐酸布比卡因。选择宽范围的浓度进行细胞毒性范围-发现者试验，每个浓度有2倍的间隔，盐酸左布比卡因的浓度范围为31.25-1000μg/ml，盐酸布比卡因的浓度为62.5-2000μg/ml(在两种情况下均受溶解度的限制)。细胞在所有剂量的盐酸左布比卡因均可存活，在高剂量(1000μg/ml)，在不存在S-9的条件下，有149.6％的相对存活率，存在S-9的条件下有9.1％的相对存活率。两种高剂量盐酸布比卡因(1000和2000μg/ml)均是完全有毒性的，但是不存在和存在S-9的条件下，细胞在500μg/ml分别有100％和12.4％的相对存活率。因此，选择6个剂量的盐酸左布比卡因进行第一个试验，剂量之间相隔2倍，范围从31.25-1000μg/ml。作为参考，不存在S-9的条件下，检测三个剂量的盐酸布比卡因(250、500和750μg/ml)，存在S-9的条件下，检测两个剂量(250、500μg/ml)。选择最低的5个剂量的本文档来自技高网...

【技术保护点】
在人儿科手术中，左布比卡因用于制备提供麻醉或止痛的药物的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BA金纳利，
申请(专利权)人：达尔文发现有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]