制左旋布比卡因及类似物中所用的外消旋及不对称转变方法技术

旋光富集的哌啶－２－酰胺化物的外消旋方法，包括，在链烷酸或芳基链烷酸存在下加热该化合物。这种化合物的不对称转变方法，包括，在上述酸、手性酸拆解试剂和惰性共溶剂存在下加热该化合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及外消旋及动态拆开旋光富集的杂环N-羧酰苯胺(carboxanilides)，诸如左旋布比卡因这样的哌啶-2-N-羧酰苯胺。式1(见下文中的化学式)的化合物(其中R1表示甲基、正丙基、正丁基或环丙基而R2则表示2，6-二甲基苯基)在作为局部麻醉剂方面有效用。生物学研究表明这类化合物的(S)-对映体比其对应的外消旋物在相同的麻醉效力时显示更低的心脏毒性，因此它们的临床应用潜力更大。于是需要有制备式1化合物的单一对映体的有效方法。在这方面，用通常的拆开方法总是会产生达50％的不需要的对映体。为了提高该方法中微小部分的利用率，需要通过进行外消旋作用而再循环不需要的对映体，为后续的拆开过程提供合适的原料。采用包括同时外消旋作用及结晶引起的拆开作用的一锅法的“不对称转变”，可获得另外的益处。Fyhr等人在Acta Pharm.Suecica 25(3)121-132(1988)中公开了在pH为1-6的稀的水溶液中，在80-130℃下用HCl使罗哌卡因盐酸化物(1.HCl，R1＝正丙基，R2＝2，6-二甲基苯基，绝对构型＝S)产生外消旋。给出的结果是制剂前体(preformulation)的稳定性研究且仅能表明罗哌卡因在水介质中缓慢地外消旋。Shiraiwa等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.643251-3255(1991)中公开了在手性酸拆解试剂及醛的存在下，在链烷酸溶剂中加热而进行2-哌啶-羧酸的不对称转变。据认为后一种组分通过形成阳离子型席夫碱的中间体而有助于外消旋作用，机械方法也可使仅当R1＝H时的哌啶-2-N-羧酰苯胺1产生外消旋。还有，该方法不适于生产规模的操作，部分原因是因为它用到污染环境的试剂。本专利技术基于惊奇的发现N-杂环-2-N-羧酰苯胺(包括式1的化合物，其中R1表示H、甲基、正丙基、正丁基或环丙基，而R2表示被一个或多个甲基任意取代的苯基)在羧酸R3CO2H(其中R3表示正烷基或芳基(如方案1中例示的))或pKa相对于水为-1～+6的任意酸的存在下，在溶液中受热时会迅速产生外消旋作用。该反应可在完全的或大致的非水体系中例如纯粹的酸溶液或在象二甲苯或甲苯这样的惰性共溶剂中进行。式1的化合物的残余盐形式的存在(例如由于应用手性拆解试剂而拆开的结果)并不影响本方法的功效。本专利技术的一个优选的实施方案是富集一种对映体、且优选是(R)-对映体的布比卡因(1，R1＝正丁基，R2＝2，6-二甲基苯基)通过与丙酸或丁酸一起受热而进行的外消旋作用。加入适宜的共溶剂如二甲苯可使反应在最适的温度即约130℃下进行。与现有技术相比，该方法及本专利技术的普适方法显示明显的优势，因为既无需稀的水溶液(＜50mM)也不要持久的反应时间。本专利技术的另一特色是业已发现上述方法中若引入一种手性酸拆解试剂作为附加组分，则可实现N-杂环-2-N-羧酰苯胺的不对称转变(例举于方案2中)。该转变可能有两种变化形式其一，一锅法中通过加热进行外消旋作用而使N-羧酰苯胺的一种给定的对映体转变为其旋光对映体，接着加入手性酸而导致盐的非对映选择性结晶；其二，将预形成的外消旋N-羧酰苯胺作为起始原料。任何适宜的手性酸都可以用，实例包括L-和D-酒石酸及其邻，邻-二苯甲酰及邻，邻-二甲苯酰衍生物、(R)-及(S)-10-樟脑磺酸、(R)-及(S)-扁桃酸、(R)-及(S)-苹果酸、(R)-及(S)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐、以及枞酸。本专利技术的一个重要方面在于本方法可用于工业规模的操作。这也反过来意指，旋光富集的N-羧酰苯胺本身(例如通过拆开作用获得的只是到如此程度即其中占优势的对映体不够旋光纯而不能立即应用)变成有用的产品。它适用于对映体的混合物，其中之一、通常是(R)-对映体，存在的量相对于其旋光对映体来说过量20～80％，优选是25～75％，更优选是30～70％，且最优选是35～65％。例如，富集(R)-布比卡因的混合物经过混合物的外消旋作用及随后的拆开作用即可被实用。下述实施例阐述了本专利技术。实施例将(S)-布比卡因(0.140g，0.49mmol)与丙酸(3.5ml)的混合物在搅拌下及氮气气氛中加热回流7小时。使所得溶液冷却后，将其倾入蒸馏水(20ml)及乙酸乙酯(20ml)的混合液中。加入氨水(28％w/v)直至水层的pH为10。分离出有机层并用乙酸乙酯(20ml)萃取水层。合并后的有机萃取物用蒸馏水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，得到外消旋的布比卡因(0.137g，98％)。 方案1 方案权利要求1.用于具有3～7个环原子及一个2-N-羧酰苯胺(2-carboxanilide)基的、旋光富集的手性含N杂环化合物的外消旋作用的方法，它包括，在选自链烷酸、芳基链烷酸和pKa相对于水为-1～+6的酸的酸存在下将该化合物加热。2.按权利要求1的方法，其中的化合物是哌啶-2-N-羧酰苯胺。3.按权利要求1的方法，其中的化合物是式(1)的化合物其中R1表示H或达20个C原子的取代基而R2表示达20个C原子的烷基或芳基。4.按权利要求3的方法，其中的R2是C6-20的芳基。5.按权利要求4的方法，其中R1是C1-6的烷基而R2表示被1或多个C1-4烷基任意取代的苯基。6.按权利要求5的方法，其中的起始原料是旋光富集的布比卡因，即R1表示正丁基而R2表示2，6-二甲基苯基。7.按权利要求6的方法，其中的起始原料富集了(R)-对映体。8.按权利要求5的方法，其中的R1表示H、甲基、正丙基或环丙基而R2表示2，6-二甲基苯基。9.按前述权利要求中任一项的方法，其中的外消旋作用是在纯净的或混有惰性共溶剂的酸溶液中进行的。10.按权利要求9的方法，其中旋光富集的布比卡因的溶液在丙酸或丁酸中受热。11.用于权利要求1～8中任一项规定的化合物的不对称转变的方法，它包括，在按权利要求1规定的酸、手性酸拆解试剂及惰性共溶剂的存在下加热该化合物。12.按权利要求11的方法，其中旋光富集了给定对映体的化合物被转变成其旋光对映体。13.按权利要求11的方法，其中的外消旋化合物被转变。14.按前述权利要求中任一项的方法，其中的酸是链烷酸或芳基链烷酸。15.按权利要求1～13中任一项的方法，其中的酸有给定的pKa值。16.前述权利要求中任一项规定的化合物的对映体的混合物，其中的一种对映体与另一种对映体相比过量20～80％，例如30～70％。17.按权利要求16的混合物，其中所述的一种对映体是(R)-对映体。18.按权利要求16或17的混合物通过其外消旋作用及随后的拆开作用而用于制备左旋布比卡因的应用。全文摘要旋光富集的哌啶-2-酰胺化物的外消旋方法，包括，在链烷酸或芳基链烷酸存在下加热该化合物。这种化合物的不对称转变方法，包括，在上述酸、手性酸拆解试剂和惰性共溶剂存在下加热该化合物。文档编号C07D211/60GK1159184SQ9519525公开日1997年9月10日 申请日期1995年9月22日 优先权日1994年9月23日专利技术者U·C·迪尔, C·J·劳克, M·伍兹 申请人:奇罗斯恩有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于具有３～７个环原子及一个２－Ｎ－羧酰苯胺（２－ｃａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅ）基的、旋光富集的手性含Ｎ杂环化合物的外消旋作用的方法，它包括，在选自链烷酸、芳基链烷酸和ｐＫａ相对于水为－１～＋６的酸的酸存在下将该化合物加热。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：UC迪尔，CJ劳克，M伍兹，
申请(专利权)人：达尔文发现有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]