获得光学活性吡吲哚对映异构体及其盐的方法技术

本发明专利技术提供一种获得光学活性吡吲哚对映异构体的新方法，其处于游离碱的形式或者处于药学上可接受的盐的形式。本发明专利技术所获得的产物是对映异构体纯的，并且可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种获得光学活性吡吲哚对映异构体的方法，其处于游离碱形式或者处于药学上可接受的盐形式。本专利技术的光学活性吡吲哚对映异构体是(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚。本专利技术所获得的产品是对映异构体纯，并且可用作药物。
技术介绍
吡吲哚，2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-8-甲基-吡嗪[3，2，1-j，k]咔唑是一种式I的四环化合物：吡吲哚是可逆的单胺氧化酶A抑制剂，目前用作抑郁症治疗药物中。吡吲哚具有非对称的碳原子，这意味着存在两种对映异构体：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚。现有技术教导了几种用于对映异构体分离吡吲哚的方法。例如Ceccato等人的TheJournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis，18(1998)605-614，“Enantiomericseparationofpirlindolebyliquidchromatographyusingdifferenttypesofchiralstationaryphases”公开了通过液相色谱法(LC)，使用三种不同的手性固定相来分离吡吲哚对映异构体。此外，Chiap等人的TheJournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis27(2002)447-455，“Automateddeterminationofpirlindoleenantiomersinplasmabyon-linecouplingofapre-columnpackedwithrestrictedaccessmaterialtoachiralliquidchromatographiccolumn”公开了将用于样品清洁的受限获取的材料填充的预备柱连接到含有纤维素基手性固定相的柱上，来分离和定量分析对映异构体。根据现有技术，Chirality11：261-266(1999)，全部通过用光学活性酸选择性结晶来获得吡吲哚的对映异构体的努力都失败了，并且使用衍生技术结合制备性色谱法，仅仅可能获得实验室规模(几克)的盐酸盐。现有技术公开的方法的特性局限于一种明确的方式，它以工业或者半工业规模来实施，这归因于必需使用大规模的色谱法来分离，这使得所述方法非常昂贵，难以实施和再现性差。因此本领域需要寻找一种新方法，其是可行的，并且易于工业应用，来获得处于它的游离碱形式或者作为药学上可接受的盐的吡吲哚的对映异构体。
技术实现思路
根据本专利技术，(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚可以以游离碱形式或者药学上可接受的盐的形式来获得，不同于现有技术的教导：用光学活性酸来结晶游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚，并且随后使得它作为游离碱或者作为药学上可接受的盐来产生。所以本专利技术的一个目标是一种获得游离碱形式或者药学上可接受的盐形式的光学活性(R)-和(S)-吡吲哚对映异构体的方法，特征在于通过用光学活性酸结晶游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚来进行溶解。该光学活性吡吲哚对映异构体是对映异构体纯(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚。所以本专利技术的另一目标是一种方法，特征在于包含下面的步骤：i)将(外消旋)-吡吲哚盐酸盐溶解在水性溶剂中，随后用氯化的溶剂随后萃取，并且完全除去溶剂来获得处于游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚；ii)将步骤i)所获得的(外消旋)-吡吲哚溶解在有机溶剂中，随后加入光学活性酸用于溶解；iii)将ii)中形成的悬浮液搅拌15min至2h，同时发生非对映异构体盐沉淀；iv)过滤所获得的非对映异构体盐和通过悬浮在有机溶剂中来纯化它，以获得处于药学上可接受的盐的形式的，用光学活性酸形成的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体；和任选的，v)通过将步骤iv)获得的产物溶解在水性溶剂中，随后用氯化的溶剂萃取和完全除去溶剂，来获得作为游离碱的对映异构体纯(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚；和进一步任选的，vi)如下来获得处于药学上可接受的酸加成盐形式的S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚：用药学上可接受的酸对步骤v)所获得的处于游离碱形式的对映异构体纯(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚进行成盐，来形成(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体的药学上可接受的酸加成盐。同样本专利技术的另一目标是一种前述的方法，其中步骤ii)所用的光学活性酸选自：(R)-扁桃酸，(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1R，3S)-(+)-樟脑酸，D(+)-苹果酸，(S)-扁桃酸，(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1S，3R)-(+)-樟脑酸或者L(-)-苹果酸。同样本专利技术的另一目标是一种前述方法，其中步骤ii)和iv)所用的有机溶剂选自：甲醇，乙醇，丙醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，2-丁酮，丙酮，乙基甲基酮，甲基异丁基酮，二甲基亚砜，1，2-二氯乙烷，二乙基醚，二甲基醚，二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚，2-丙醇，吡啶，甲苯，二甲苯或者其任意比例的混合物。另外，本专利技术的另一目标是前述方法，特征在于所获得的化合物是对映异构体纯(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐，(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐，(S)-吡吲哚氢溴酸盐，(R)-吡吲哚氢溴酸盐，(S)-吡吲哚柠檬酸盐，(R)-吡吲哚柠檬酸盐，(S)-吡吲哚甲磺酸盐，(R)-吡吲哚甲磺酸盐，(R)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸盐和(S)-吡吲哚R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸盐。具体实施方式根据本专利技术，(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚可以以游离碱形式或者药学上可接受的盐的形式来获得，不同于现有技术的教导：用光学活性酸来结晶游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚，并且随后使得它作为游离碱或者作为药学上可接受的盐来产生。更具体的，根据本专利技术，游离碱形式或者药学上可接受的盐形式的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚可以如下来获得：用光学活性酸在有机溶剂中结晶游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚，和任选的，它随后用药学上可接受的酸进行盐化来形成药学上可接受的盐。申请人已经发现在某些具体加工条件下，确实可以进行外消旋非对映异构体吡吲哚的溶解。上述基本加工条件包括预先分离外消旋吡吲哚(不使用它时，令人惊讶的不可能进行有效溶解)，在加入光学活性酸之后的搅拌时间(其必须专门控制来避免外消旋化)和用于光学活性酸的加入阶段和纯化的有机溶剂的具体类型。申请人已经发现对于短期搅拌来说，在将光学活性酸加入游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚中之后，溶解是无效的，和对于较长时间的搅拌来说，发生外消旋化。作为一个通用规则，搅拌进行15分钟至2小时的时间。优选搅拌进行30分钟至1小时的时间。申请人还已经发现用于光学活性酸加成阶段(溶解)和纯化的具体有机溶剂的选择是相当重要的，因为其显著影响了溶解方法的效率和产率。本专利技术的方法首次获得了这样量的游离碱或者药学上可接受的盐形式的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚，其能够进行临床前和临床研究，另外其是这样的方法，其容易以工业规模使用，这不同于本领域已知的方法。该吡吲哚分子具有仲胺基团，其具有碱性属性和因此可以形成酸加成盐，其是药学上可接受的盐。本专利技术所述的方法允许获得处于它的游离碱形式和药学上可接受的盐形式二者的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚。在本专利技术中，当通过手性光谱法所计算的对映异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
获得处于游离碱的形式或者处于药学上可接受的盐的形式的光学活性吡吲哚对映异构体的方法，特征在于通过用光学活性酸结晶游离碱形式的(外消旋)‑吡吲哚来进行溶解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.获得处于游离碱的形式或者处于药学上可接受的盐的形式的光学活性吡吲哚对映异构体的方法，特征在于通过用光学活性酸结晶游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚来进行溶解。2.根据权利要求1的方法，特征在于该光学活性吡吲哚对映异构体是对映异构体纯(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚。3.根据权利要求1和2任一项的方法，特征在于包含下面的步骤：i)将(外消旋)-吡吲哚盐酸盐溶解在水性溶剂中，随后用氯化的溶剂随后萃取，并且完全除去溶剂来获得处于游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚；ii)将步骤i)所获得的(外消旋)-吡吲哚溶解在有机溶剂中，随后加入光学活性酸用于溶解；iii)将ii)中形成的悬浮液搅拌15min至2h，同时发生非对映异构体盐沉淀；iv)过滤所获得的非对映异构体盐和通过悬浮在有机溶剂中来纯化它，以获得处于药学上可接受的盐的形式的，用光学活性酸形成的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体；和任选的，v)通过将步骤iv)获得的产物溶解在水性溶剂中，随后用氯化的溶剂萃取和完全除去溶剂，来获得作为游离碱的对映异构体纯(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚；和任选的，vi)如下来获得处于药学上可接受的酸加成盐形式的S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚：用药学上可接受的酸对步骤v)所获得的处于游离碱形式的对映异构体纯(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚进行成盐，来形成(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体的药学上可接受的酸加成盐。4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中步骤ii)所用的光学活性酸选自：(R)-扁桃酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸、(1R，3S)-(+)-樟脑酸、D(+)-苹果酸、(S)-扁桃酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸、(1S，3R)-(+)-樟脑酸或者L(-)-苹果酸。5.根据权利要求1-4任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥古斯托·欧根尼奥·帕达尔·菲利佩，佩德罗·菲利佩·欧弗拉西奥·佩德罗索，苏珊娜·马奎斯·阿尔梅达·佩克雷利，卡洛斯·阿尔贝托·欧弗拉西奥·卡西米罗·采夏多，安娜·索非亚·达·康西卡奥·洛佩斯，若奥·卡洛斯·拉莫斯·戴米尔，佩德罗·保罗·德拉塞达·译奥利维拉·圣多斯，
申请(专利权)人：特克尼梅德医疗技术股份公司，
类型：发明
国别省市：葡萄牙;PT