用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及药用的扑热息痛稳定液体制剂和制备稳定扑热息痛溶液的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药用的扑热息痛(paracetamol)稳定液体制剂和制备稳定扑热息痛溶液的方法。
技术介绍
已知有一些活性成分在溶液中存在稳定性问题。部分这些问题是因为活性成分通过与大气氧或水溶液(aqueous solution)中的溶解氧反应而易发生氧化,随后产生不希望的降解产物。 扑热息痛是最近几十年在很多药物制剂中被广泛使用的活性成分，其通常被用作止痛药和退烧药。然而，由于它在水中溶解性差且由于水介质中的扑热息痛在氧气和/或光存在下不稳定，难以获得用于静脉灌注的药学即用型溶液。而且，所产生的一些氧化产物如苯醌亚胺对人肝脏有毒性，且还可导致有色化合物的形成，因此使得水溶液不适用于治疗应用。扑热息痛可通过多种降解途径分解。扑热息痛水解产生对氨基酚，对氨基酚易氧化产生深红色的奎宁亚胺(Fairbrother J.E.,Acetominophen, in analytical profiles of drugsubstances (1974), volume 3, pages 1-109)。扑热息痛pH-速率谱显示特定酸和特定碱催化，以及在pH为5至7范围内的最大稳定性(K. T. Koshy and J. L. Lach, J. Pharm. Sci. , Philadelphia, 1975)。也已知通过去除和/或中和的方式抑制氧的作用有可能显著地改进扑热息痛稳定性。根据W001/93830A1，可使用以下方法i)可通过提高水溶液温度来去除氧。ii)可通过将水溶液抽真空来去除氧。iii)通过用惰性气体如氮气或IS气在溶液中鼓泡(bubbling)来去除氧。iv)通过加入抗氧化剂来中和水溶液中的溶解氧。V)将加入抗氧化剂与去除氧组合。专利申请W098/05314A1描述了将扑热息痛在含水溶剂(auqeous solvent)中的溶液与pH为4至8的缓冲剂和自由基捕获剂组合。将不溶于水的惰性气体在所述含水溶剂中鼓泡以去除氧。根据EP 858329B1,使用抗氧化剂对扑热息痛的稳定性无显著影响,但其可以防止溶液着色。W003/041687A2申请涉及在低温下制备稳定化的无抗氧化剂溶液的方法，其由以下步骤组成通过惰性气体鼓泡来使溶液脱氧，使容器和制造管线中的气体脱氧，和使用浓惰性气体将包含溶质的小瓶和烧瓶钝化。基于在前的测试，通过惰性气体鼓泡使含水溶剂脱氧有助于溶液的稳定性，使其几乎无色。根据以上W001/93830A1申请，通过惰性气体鼓泡仅能使氧含量降低至最低为2ppm的值。此外，含水制剂可包含抗氧化剂和羟基聚羧酸或盐(例如柠檬酸三钠或酒石酸二钠)。抗氧化剂的 存在实现了脱氧效果，但其无法代替脱氧。羟基聚羧酸的加入降低抗氧化剂消耗，并降低O. lmg/L溶液至1000mg/L溶液范围内的抗氧化剂浓度。小瓶灌装在惰性气氛下进行，塞瓶子在低压下进行以获得低于大气压的压力，直至最大65000Pa。令人惊奇地，本专利技术能够通过既不需要使用鼓泡装置，也不需要提高溶液温度来促进溶液脱氧的制备方法来制备包含在含水溶剂中的扑热息痛和抗氧化剂的稳定药物组合物。此制备方法无需使用低工作温度来确保溶液稳定性。取而代之，本专利技术涉及制备在pH为4至8的水溶液介质中的稳定扑热息痛溶液，I)其中脱氧过程仅通过用惰性气体吹储存罐的顶部空间来实现，且2)使用抗氧化剂以保护扑热息痛免受可能残留在溶液中的剩余氧的影响，消除了对低工作温度的需要。这点与现有技术相反，现有技术中普遍认为仅有通过鼓泡脱氧才能成功地制备稳定的溶液。而且，本专利技术还提供能量上更有效的制备方法(无需使用高或低的工作温度)，且消除了对鼓泡装置的需要，减少了与溶液直接接触的装置的数量，且也降低了可能的污染问题。脱氧的扑热息痛溶液使得用于扑热息痛稳定的抗氧化剂的含量更低，这使得合理化使用抗氧化剂且稳定了药物制剂中存在的其它赋形剂。
技术实现思路
本专利技术涉及制备基于扑热息痛的稳定化溶液的新型方法，其由以下步骤组成将溶液在制备工艺期间和灌装最终容器后保持于惰性气氛下，由此保护所述溶液免受可能的氧吸收的影响，以获得所述溶液中残留氧浓度小于2ppm,优选为Ippm量级,甚至O. 5ppm量级，且在所述灌装工艺后所述最终容器顶部空间(气相)中氧浓度小于10%，优选3%量级，甚至几乎无氧的水溶液。具体实施例方式以下将更详细地说明本专利技术。I.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，包含至少一种以下赋形剂抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。2.根据I项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂选自以下组中抗坏血酸、乙酸钠、偏亚硫酸氢钠、具有至少一个巯基官能团的有机化合物、柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和柠檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。3.根据I或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。4.根据I或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为柠檬酸钠。5.根据I或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。6.根据I至5项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为多羟基化醇或糖醇。7.根据6所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。8.根据I至7项之一所述的含 水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述稳定剂为氯化镁。9.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂,其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸。10.根据9项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。11.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将水溶液的PH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少以下一种赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。12.根据11项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。13.根据I至8项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐和/或柠檬酸盐。14.根据13项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。15.根据13项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠。16.根据I至15项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。17.根据I至15项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。18.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧，其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲齐U、稳定剂、用于PH最终调节的碱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，包含至少一种以下赋形剂抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于将所述制剂PH调节为4至8的碱或酸，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。2.根据权利要求I所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂选自以下组中抗坏血酸、乙酸钠、偏亚硫酸氢钠、具有至少一个巯基官能团的有机化合物、柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和柠檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。3.根据权利要求I或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。4.根据权利要求I或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为朽1檬酸钠。5.根据权利要求I或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。6.根据权利要求I至5之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为多羟基化醇或糖醇。7.根据权利要求6所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。8.根据权利要求I至7之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述稳定剂为氯化镁。9.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将所述制剂PH调节为4至8的碱或酸。10.根据权利要求9所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。11.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将水溶液的pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。12.根据权利要求11所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。13.根据权利要求I至8之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐和/或柠檬酸盐。14.根据权利要求13所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。15.根据权利要求13所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠。16.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·S·维赖斯费雷拉，J·P·席尔瓦塞拉，N·M·阿劳若金塔尔，
申请(专利权)人：特克尼梅德医疗技术股份公司，
类型：发明
国别省市：