局部泡沫组合物制造技术

本发明专利技术描述一种包含利福昔明的用于直肠给药的局部泡沫药物组合物。本发明专利技术还描述制备所述组合物的方法以及所述组合物作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适合直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其制备方法以及其用于治疗、预防结肠、肛门或直肠功能障碍或者维持所述功能障碍的缓解的用途。 背景及现有技术包括肛裂、肛门溃疡以及急性痔病和肛管的良性病症在内的肛门病症在所有年龄、种族和性别的个体中是常见的。但是，如果不忍受疼痛，这些病症可能难以治疗且不方便。患有肛裂或溃疡的个体经常出现肛门疼痛和出血，排便期间和之后疼痛更明显。痔疮是在肛门粘膜下方的特异化血管区域。已设计多种疗法来治疗这些肛门病症。通常，非手术疗法包括体积性轻泻药和坐浴。坐浴是有益的，因为它们诱导肛门括约肌机制的放松。(Shafik, Role of warm-waterbath in anorectal conditions:The thermosphincteric reflex，〃J. Clin. Gastroenterol.， 16:304-308， 1993)。局部肛门治疗还是用来促进愈合、缓解疼痛以及减少肿胀和炎症的方法之一。已尝试许多制剂，包括那些包含局部麻醉剂、皮质类固醇、收敛剂、抗生素和其他药剂的制剂。虽然通过口服途径给药是新药和剂型研究和开发的最常见的靶向目标，但口服给药并不总是可行或期望的。对于在上胃肠(GI)道中吸收不良并对蛋白水解酶不稳定的活性药剂，口服剂型的开发潜力严重受限。一些药剂引起局部胃或上GI刺激，或者需要超过500mg的剂量。某些患者群体(尤其是儿童、老年人和吞咽困难的那些患者)通常难以用口服片剂或胶囊剂治疗。此外，一些疾病的治疗通过在患病区域附近直接给药最好实现，特别是涉及肛门直肠组织的疾病。虽然口服给药可以用于靶向这些病变组织中的一些的药物，但是将整个身体区室暴露于所给的药物是低效率的，并且可能导致不期望的副作用。然而，直肠药物给药适合局部和全身药物递送二者。其已有效用于治疗肛门直肠区域的局部疾病，以及作为口服给药的替代来全身递送药物。这种靶向递送的一些优势(包括大表面积、绕过首过代谢的能力、延长的停留时间)使得这种途径对于递送局部起效的药物更有前途。栓剂、溶液剂、混悬剂或保留灌肠剂代表一些直肠剂型。在这些剂型中，液体制剂具有非常有限的应用，主要是由于使用不方便和患者顺应性差。用于直肠给药的半固体制剂如凝胶剂、泡沫剂或软膏剂可以提供优于液体制剂的优势，因为这些剂型在直肠腔中的滞留减少患者顺应性问题。但是，没有任何可获得的制剂令人信服地被证实减少愈合时间或者可靠地减轻相关疼痛，并且一些治疗是非常致敏的，例如Neosponn 软膏噁剂(其包含三种抗生素新霉素、硫酸多粘菌素B和杆菌肽锌)。总之，尚未发现在治疗所述疾病中有用的抗生素。本领域需要提供用于减少愈合时间、缓解疼痛并促进患病的直肠和肛门组织愈合的组合物。利福昔明是不溶于水的半合成利福霉素系非全身抗生素，其属于抗生素的利福霉素类，并且具有学名[(2S, 16Z, 18E, 20S, 21S，22R, 23R, 24R, 25S，26S，27S, 28E)-5, 6，21，23，25-五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧十五-[1，11，13]三烯亚胺基)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[l，2_a]_苯并咪唑-1，15 (2H) - 二酮，25-乙酸酯]。据记载利福昔明具有与利福平的活性相似的抗菌活性[Venturini A. P.和MarchiE.，Chemiotherapia, 5 (4)，257-256，(1986)]。但是，利福昔明的作用机制与利福平不同，其中利福昔明在口服给药后不通过全身途径吸收[Venturini A. P. , Chemotherapy,29,1-3, (1983)和 Cellai L.等人，Chemiotherapia, 3，(6)，373-377，(1984)]，这是由于该化合物的两性离子性质，其不可以通过胃肠道吸收[Marchi E.等人，J.Med.Chem.，28，960-963, (1985)]。 利福昔明在醇、乙酸乙酯、氯仿和甲苯中是可溶的。其在胃肠道中通过抑制细菌RNA合成来针对引起感染性腹泻、肠激惹综合征、小肠肛门疾病、克罗恩病和/或胰腺功能不全的局部胃肠道细菌发挥其广谱抗菌活性。利福昔明由美国食品和药物管理局许可用于治疗大肠杆菌(E. coli)引起的旅行者腹泻。利福昔明具有低全身吸收，具有3. 4ng/mL的Cmax、0. 8小时的Tmax,并且适度结合至血浆蛋白(67.5%)。其具有I. 8小时的半衰期，并且主要排泄在粪便中(给药剂量的97%)，O. 32%排泄在尿中。利福昔明不通过口服途径[VenturiniA. P. , Chemotherapy, 29, 1-3, (1983)]或局部施用[Venturini A. P.等人，Drugs Exptl. Clin. Res. , 13, 4, 233-6, (1987)]吸收。由于这种特别的药物动力学行为，当在大鼠中口服给药时，利福昔明在2000mg/kg/os的剂量下没有毒性，因此，在微生物学、药效学和毒理学数据的基础上，该药物用于治疗细菌性胃肠炎、肝性脑病的神经系统症状和临床症状，并且用于胃肠道的手术前和手术后治疗[Alvisi V.等人，J. Int. Med. Res.，15，49-56，(1987)，Testa R.等人，DrugsExptl. Clin. Res. , 11, 387-392, (1985), Gruttadauria G.等人，Eur. Rev. Med. Pharm.Sci.，9，100-105，(1987)]。利福昔明用于治疗由大肠杆菌(Escherichia coli)的非侵入性菌株引起的病理，其中大肠杆菌是不能穿透GI粘膜并因此与胃肠液保持接触的微生物。利福昔明还被批准用于治疗这样的病理，其病因部分或完全由于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌维持的肠急性和慢性感染，具有腹泻综合征、改变的肠道菌群、夏季腹泻样发作、旅行者腹泻和小肠结肠炎；手术前和手术后预防胃肠手术中的感染性并发症；以及协助进行高氨血症治疗。利福昔明可以片剂、口服混悬剂颗粒和软膏剂形式获得，在欧洲和美国以及许多其他国家销售。例如片剂目前以商标名XifhxanE，以200mg的剂量销售用于旅行者腹泻。意大利专利I, 154，655和美国专利4，341，785均公开了化合物4-脱氧-4’ -甲基-吡啶并[Γ 2’ 1.2]咪唑并[5. 4-c]利福霉素SV，即利福昔明。Alfa Wassermann S. p. A.的美国专利 7，045，620 和 W02006/094662 均公开了利福昔明的多晶型形式。Marchi等人的美国专利4，341，785公开了具有抗菌效用的咪唑并-利福霉素衍生物以及制备所述衍生物的相关方法。该专利还公开了药物抗菌组合物以及利用所述组合物治疗胃肠道的抗菌疾病的方法。Cannata等人的欧洲专利EP0161534公开了合成批唳并-咪唑并利福霉素的方法。该方法被描述为对Marchi的’ 785专利的改良，因为后者的方法提供了从工业角度不能令人满意的收率。Ferrieri等人的欧洲专利EP0858804描述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.23 IN 2703/MUM/20091.泡沫形式的用于局部直肠给药的药物组合物，所述组合物包含利福昔明。2.如权利要求I所述的组合物，其还包含水性或非水性媒介物。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述非水性媒介物为一种或多种药学可接受的链烷醇；一种或多种药学可接受的植物油；或者一种或多种药学可接受的有机酯。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述水溶性链烷醇为乙醇；丙二醇；甘油；聚乙二醇；聚丙二醇；丙二醇；甘油酯；或者它们的混合物。5.如权利要求2、3或4所述的组合物，其中所述媒介物包含水溶性链烷醇和水，并且其中所述水溶性链烷醇与水的w/w比率为O. 05:10-10:0. 05。6.如权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中所述媒介物占所述组合物总重量的I0%w/w-90%w/w。7.如权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中所述媒介物包含所述组合物总重量的.20%w/w-90%w/w的量的水，以及所述组合物总重量的0%w/w-50%w/w的量的水溶性链烧醇。8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种表面活性剂。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述表面活性剂以所述组合物总重量的O. 1-1. Ow/w的量存在。10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种抛射剂。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述抛射剂以所述组合物总重量的O.5-20%w/w的量存在。12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种增溶剂。13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种乳化剂。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述乳化剂以所述组合物总重量的1%-15%w/w的量存在。15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种抗氧化剂。16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种防腐剂。17.如权利要求16所述的组合物，其中所述防腐剂以所述组合物总重量的O. l%-0. 2%w/w 的量存在。18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含硅酮。19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含所述组合物总重量的O. ...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卢拉，G·马尔霍特拉，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：