卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本发明专利技术还公开了该包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年3月16日提交的印度临时专利申请案第202121011063号的优先权，该案全部内容均援引加入本文。


[0003]本专利技术涉及一种包含卡利拉嗪(cariprazine)或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本专利技术还涉及该包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。

技术介绍

[0004]卡利拉嗪是一种非典型抗精神病药物，其通过对中枢多巴胺D2和血清素5
‑
HT1A受体的部分激动活性联合对血清素5
‑
HT2A受体的拮抗活性发挥作用。卡利拉嗪是与多巴胺D3和D2受体具有较高结合亲和力的部分激动剂，且为血清素5
‑
HT1A受体的部分激动剂。卡利拉嗪是与5
‑
HT2B和5
‑
HT2A受体分别具有较高和中等亲和力的拮抗剂，且其还与组胺H1受体结合。卡利拉嗪对血清素5
‑
HT2C和α1A
‑
肾上腺素能受体的结合亲和力较低，对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力。
[0005]在美国，卡利拉嗪已批准作为速释口服胶囊剂，其商品名为Vraylar。卡利拉嗪首次公开在WO2005012266中，可用于以下疾病：精神病(如精神分裂症、分裂情感性障碍等)、药物(如酒精、可卡因和尼古丁、阿片类药物等)滥用、精神分裂症伴发的认知障碍、轻度至中度认知障碍、痴呆、痴呆伴发的精神病状态、进食障碍(如神经性贪食症等)、注意力缺陷障碍、儿童多动症、精神病性抑郁症、躁狂症、偏执性和妄想性障碍、运动障碍(如帕金森病、神经安定剂诱发的帕金森病、迟发性运动障碍)、焦虑症、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、攻击行为(aggression)，以及自闭症。
[0006]WO2010009309公开了卡利拉嗪的速释固体口服组合物。WO2009104739公开了含有乳糖的速释固体口服卡利拉嗪组合物。WO2017178999公开了另一种含有卡利拉嗪的速释颗粒组合物。这些参考文献中描述的所有组合物都必须每天服用一次。
[0007]患者有减少用药次数的需求，尤其是在治疗时间较长的情况下。此外，目标人群中有很大一部分可能是年迈又健忘的患者。这类患者往往需要耗时且昂贵的监护管理。减少给药次数可降低药物治疗的间接人力成本，提高患者的依从性，并减少医生监督给药所需的时间，因而具有显著优势。
[0008]WO2018229641公开了用于缓释递送卡利拉嗪的口服药物组合物和方法。然而，口服给药卡利拉嗪后，已观察到腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、胃肠道疼痛等症状。EMEA关于速释卡利拉嗪胶囊剂的评估报告显示，大鼠口服绝对生物利用度为52
‑
63％，狗为约64
‑
80％，表明吸收不完全和存在一定的首过效应。事实证明，通过肠外途径给药能精确控制血药浓度，还能减少口服药物后出现的不良反应。
[0009]需要一种可注射剂型的卡利拉嗪，以解决口服给药出现的不良反应。本专利技术提供
了一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，其能够减少给药频率，降低不良反应。
[0010]专利技术目的
[0011]本专利技术的目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物。
[0012]本专利技术的另一目的是包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
[0013]本专利技术的又一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为水性混悬剂形式。
[0014]本专利技术的另一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为在注射后形成原位凝胶的储库组合物形式。
[0015]本专利技术的另一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为植入物形式。
[0016]本专利技术的另一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为微球形式。
[0017]本专利技术的又一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为油基储库组合物形式。
[0018]专利技术概述
[0019]本专利技术涉及一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本专利技术还涉及该包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
[0020]在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物为水性混悬剂。
[0021]在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、防腐剂、缓冲剂、张力调节剂和载体。
[0022]在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、缓冲剂和载体，其中注射组合物为水性混悬剂的形式。
[0023]在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠(monobasic sodium phosphate)和磷酸二钠(dibasic sodium phosphate)、聚山梨酯80、氯化钠，以及注射用水。
[0024]在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠，以及注射用水。
[0025]在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、聚山梨酯80、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠，以及注射用水。
[0026]在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、山梨醇酐单月桂酸酯、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
[0027]在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是一种在注射后形成原位凝胶的储库组合物。
[0028]在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物和溶剂，其中所述组合物是原位胶凝组合物。
[0029]在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物(包括聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)聚合物(poly(lactic
‑
co
‑
glycolic acid)polymer)、乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物)，以及至少一种溶剂(包括2
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种长效注射组合物，其包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、缓冲剂和载体，其中所述注射组合物为水性混悬剂的形式。2.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约10mg至约400mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述助悬剂选自：羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；羧甲基纤维素；羟丙基乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；和聚乙烯吡咯烷酮；低分子量低聚物；天然产物和表面活性剂，例如氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素三钙、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇泊洛沙姆和带电磷脂。4.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约0.1mg/mL至约200mg/mL的助悬剂。5.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述助悬剂选自聚乙二醇、山梨醇酐酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。6.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐或乙酸盐缓冲剂。7.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约1mg/mL至约40mg/mL的缓冲剂。8.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述缓冲剂为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸氢钠、磷酸一钠和磷酸二钠。9.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物进一步包含张力调节剂。10.根据权利要求9所述的长效注射组合物，其中所述张力调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、山梨醇。11.根据权利要求9所述的长效注射组合物，其中所述张力调节剂为氯化钠。12.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述载体为注射用水。13.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。14.根据权利要求13所述的长效注射组合物，其中所述防腐剂选自苯甲醇、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、生育酚及其组合。15.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、山梨醇酐单月桂酸酯、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。16.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约90mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约10mg/mL至约100mg/mL的聚乙二醇4000、约0.1mg/mL至约3mg/mL的山梨醇酐单月桂酸酯、约1mg/mL至约20mg/mL的聚山梨酯20、约1mg/mL至约15mg/mL的一水合柠檬酸、约2mg/mL至约20mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。17.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约75mg/mL的聚乙二醇4000、约1mg/mL的山梨醇酐单月桂酸酯、约5mg/mL的聚山梨酯
20、约7.5mg/mL的一水合柠檬酸、约6mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。18.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。19.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约90mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约10mg/mL至约100mg/mL的聚乙二醇4000、约5mg/mL至约30mg/mL的聚山梨酯20、约1mg/mL至约15mg/mL的一水合柠檬酸、约2mg/mL至约20mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。20.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约75mg/mL的聚乙二醇4000、约5mg/mL的聚山梨酯20、约7.5mg/mL的一水合柠檬酸、约6mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。21.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约15mg/mL至约75mg/mL的聚乙二醇、约2mg/mL至20mg/mL的磷酸一钠、约2mg/mL至约20mg/mL的磷酸二钠、约0.1mg/mL至约5mg/mL的聚山梨酯80、约0.1mg/mL至约5mg/mL的山梨醇酐单油酸酯、约1mg/mL至约6mg/mL的氯化钠，以及注射用水。22.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的pH为约3至约8。23.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度为约250mOsm/kg至约750mOsm/kg。24.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含D90为约1微米至约200微米的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的粘度范围为约20cps至约200cps。26.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的再分散时间为约5秒至约50秒。27.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的沉积物高度为约30％至约80％。28.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的D90为约1微米至约200微米，pH为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，并且再分散时间为约5秒至约50秒。29.长效注射组合物，其包含卡利拉嗪或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：