用于COPD的气雾剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含格隆氯铵的稳定的气雾剂溶液制剂，其用于对具有COPD和其他呼吸性疾病的患者给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含格隆氯铵(glycopyrronium chloride)的气雾剂药物溶液制剂，其预定用于加压定量吸入器。本专利技术还涉及这种制剂在预防和治疗包括COPD的呼吸性疾柄(respiratory disorder)中的应用。
技术介绍
格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予ー些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel 等人，Chest 2005; 128:1974-1979)。WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。 WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸性疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。作为葡萄糖卩比咯(glycopyrronium)的溴化物抗衡离子的可能的可替代选择，已经举出了其他的抗衡离子(特别包括氯离子)。W02006/100453提出了碘化物、こ酸盐和硫酸盐作为格隆溴铵的可替代选择的应用，原因在干与后者相关的研磨困难。直到本说明书公开的内容为止，尚未公布格隆氯铵在临床上有效或能够以适合于对具有呼吸性疾病的患者给药的方式配制的证据。专利技术人已经观察到，格隆氯铵在药物制剂方面具有超过格隆溴铵的几个优点。特别地，格隆氯铵具有优于格隆溴铵的溶解度特性且还发现具有与其他活性成分尤其是与福莫特罗的更好的相容性。期望提供临床有用的气雾剂产品，其为溶液形式，可在延长产品使用期限内递送有效和一致剂量的目前得到证实的治疗有益的格隆氯铵，且理想地不需要在专门温度或适度条件下贮存。
技术实现思路
本专利技术提供了药物组合物，其包含溶于HFA推进剂、任选共溶剂的格隆氯铵和足以稳定格隆氯铵的量的酸。还可以包括另外的药物活性成分。在本专利技术的另ー个方面中，提供了加压定量吸入器或适合于气雾剂递送的其他容器，其包含本专利技术的药物组合物。在本专利技术的另ー个方面中，提供了如本文所述的药物组合物在治疗性治疗或姑息性治疗(palliative treatment)或预防呼吸性疾病例如COPD中的应用。专利技术详述制备格隆氯铵在HFA推进剂与作为共溶剂的こ醇中的溶液制剂，和在不同温度和湿度条件下贮存3个月后检查稳定性。将ー批贮存在最佳条件下(冷藏)；另ー批贮存在高温和高湿度的加速降解条件下。尽管冷藏批次在3个月期限内保持稳定，但是另ー批在该时间范围内显著降解。这是首次尝试配制气雾剂溶液形式的格隆氯铵。格隆氯铵溶于推进剂和共溶剂的这种简单的气雾剂溶液制剂未能满足实际应用的要求，即它应在无冷藏的情况下能够由人携帯并且仍然递送一致剂量的活性成分。专利技术人能够通过在制剂中包含具体量的无机酸克服这些稳定性问题。特别地，发现包含 O. 05-0. 4 μ g/μ I、优选 O. 1-0. 3 μ g/μ I、更优选 O. 19-0. 25 μ g/μ I、任选O. 21-0. 23 μ g/ μ I溶液的用量的IM盐酸(HCl)足以消除格隆氯铵在非最佳贮存的延长期限内降解，由此确保姆次启动(actuation)包含所述溶液制剂的pMDI的一致剂量的格隆氯铵。格隆氯铵、化学上定义为3_[(环戊基羟基苯基こ酰基)氧基]-1，I- ニ甲基吡咯烷鎗氯化物，具有两个手性中心，相当于具有构型(3R，2’R)-、(3S，2’R)-、(3R，2，S)_和(3S，2’S)_的4种潜在不同的立体异构体。任意这些纯的对映体或非对映异构体或任意其组合形式的格隆氯铵可以用于实施本专利技术。在本专利技术的一个实施方案中，优选(3S，2’R)，(3R，2’S)-3-[(环戊基羟基苯基こ酰基)氧基]-1，1_ ニ甲基吡咯烷鎗(pyrrolidinium)氯化物外消旋混合物。格隆氯铵在制剂中的存在量为O. 005-0. 83%(w/w)、优选O. 010-0. 13%(w/w)、更优选O. 015-0. 04%(w/w),其中％(w/w)指按重量计的成分用量， 表示为相对于组合物总重的百分比。格隆氯铵可以使用任意适合的合成技术制备,例如ChiesiFarmaceutici SpA提交的共同悬而未决的申请中所述的合成技木。组合物的推进剂成分可以是任意压カ液化的推进剂，但优选氢氟烷(HFA)或不同HFAs 的混合物，更优选自 HFA 134a (1，1，1，2-四氟こ烷)、HFA 227(1, I, 1,2, 3, 3, 3-七氟丙烷及其混合物。优选的HFA是HFA134a。HFAs可以以75-95%(w/w)、优选85_90%(w/w)的量存在于制剂中。掺入本专利技术制剂的共溶剂具有高于推进剂的极性并且可以包括一种或多种物质例如药学可接受的醇，特别是こ醇；或多元醇，例如丙ニ醇或聚こニ醇。有利地，所述的共溶剂选自低级支链或直链烷基(C1-C4)醇类，例如こ醇和异丙醇。优选共溶剂是こ醇。共溶剂的浓度将根据制剂中活性成分的终浓度和推进剂的类型的不同而改变。例如，こ醇可以以5-25%(w/w)、优选8-20%(w/w)、更优选10_15%(w/w)的浓度使用。在优选实施方案之一中，こ醇的浓度为12%(w/w)。 制剂中推进剂与共溶剂之比在50:50-95:5 (w/w)。关注不同摩尔浓度的HCl或可替代选择的无机酸(矿物酸)可以替代本专利技术制剂中的IM HC1。例如，可替代选择的酸可以是任意药学可接受的一元酸或多元酸，例如(但不限干)卤化氢(盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸和卤酮酸(halogen oxoacids)。组合物的药物活性成分优选完全和均匀地溶于推进剂和共溶剂的混合物，即组合物优选是溶液制剂。任选该溶液制剂可以包含其他本领域公知的药物赋形剂或添加剤。特别地，本专利技术的组合物可以包含ー种或多种低挥发性成分。低挥发性成分是有用的，以增加吸入器启动时气雾剂颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)和/或改善推进剂/共溶剂混合物中活性成分的溶解度。低挥发性成分存在时在25°C具有低于0. lkPa、优选低于0. 05kPa的蒸气压。低挥发性成分的实例可以是酯类，例如肉豆蘧酸异丙酷、肉豆蘧酸抗坏血酸酷、生育酚酯类；ニ醇类，例如丙ニ醇、聚こニ醇、甘油；或表面活性剤，例如饱和有机羧酸(即月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸)或不饱和羧酸(即油酸或抗坏血酸)。低挥发性成分的量可以在O. l_10%w/w、优选O. 5-5%(w/w)、更优选l_2%(w/w)之间改变。在本专利技术的一个实施方案中，可以任选将占0.005-0.5%(w/w)且优选至多O. 2%(w/w)的水的量加入到制剂中，以有利地影响活性成分的溶解度，而不会增加启动时气雾剂液滴的MMAD。有利地，本专利技术的制剂除共溶剂、推进剂和稳定量的酸外不含其他赋形剂，例如表面活性剤。本专利技术还涉及药物组合物的制备方法，包括将IM HCl添加到格隆氯铵在HFA推进 剂和共溶剂中的溶液中，其中添加的IM HCl的量在O. 05-0. 4 μ g/ μ I最终溶液。本专利技术的药物组合物还可以包含其他另外的用于单独、依次或同时应用的药物活性成分。组合物任选的其他药物活性成包括本领域已知用于预防或治疗呼吸性疾病及其症状的任意药物活性成分。这些活性成分的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.23 EP 09180662.01.药物组合物，包含溶于HFA推进剂和任选的共溶剂的格隆氯铵，其特征在于该组合物包含 O. 05-0. 4 μ g/ μ I 用量的 IM HCl。2.权利要求I的组合物，其中IMHCl的范围在O. 19-0. 25 μ g/μ I。3.权利要求I或权利要求2的组合物，其中所述的共溶剂是こ醇。4.上述权利要求任一项的组合物，包含占该组合物O.005-0. 83%w/w的用量的格隆氯铵。5.上述权利要求任一项的组合物，还包含一种或多种选自β-2-激动剂、皮质类固醇、抗毒蕈碱药和磷酸ニ酯酶(IV)抑制剂的药物活性成分。6.权利要求5的组合物，还包含富马酸福莫特罗。7.权利要求5或权...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·邦奈利，F·尤斯伯特，E·扎姆贝里，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：