本发明专利技术公开了5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用，包括如下步骤：1)一定温度下，将5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；2）将步骤1）所得溶液升温至40℃-回流温度；3）缓慢滴加浓盐酸；4）将步骤3）所得体系保温反应0.5-12小时；5）过滤，得到IV晶型湿品；6）将步骤5）所得湿品在80-140℃真空干燥至恒重，得到IV晶型。采用本技术方案，简化了工序，克服了现有IV晶型制备工艺过程的复杂，避免了混晶的发生，提供了一种能获得高晶型纯度的、可稳定量产的、高收率的、易于工业化生产的制备方法及其应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用，包括如下步骤：1)一定温度下，将5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；2）将步骤1）所得溶液升温至40℃-回流温度；3）缓慢滴加浓盐酸；4）将步骤3）所得体系保温反应0.5-12小时；5）过滤，得到IV晶型湿品；6）将步骤5）所得湿品在80-140℃真空干燥至恒重，得到IV晶型。采用本技术方案，简化了工序，克服了现有IV晶型制备工艺过程的复杂，避免了混晶的发生，提供了一种能获得高晶型纯度的、可稳定量产的、高收率的、易于工业化生产的制备方法及其应用。【专利说明】盐酸维拉佐酮IV晶型的制备方法及其应用
本专利技术涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用。
技术介绍
5- (4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐即盐酸维拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride),是由Clinical Date公司开发的一种抗抑郁药，2011年I月21日经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症，商品名为Viibryd，其结构式如图10所示。盐酸维拉佐酮是一种双重作用强效和选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，与临床现有的抗抑郁药相比，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点。因此对其制备工艺研究具有重要的实用价值。专利W02002/102794(国内同族 ZL02812226.7)(文献 I)中介绍了 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的系列多晶型物，包括溶剂化物、水合物、脱水物、二盐酸盐和无定形物等15种晶型，具体归纳如图11所示。一般的，结晶形态的产物，拥有很多优点，如能降低药物的吸湿性；在压片过程中具有更好的流动性、操控性和压缩性；具有更好的热力学稳定性，也就是对抗热和湿度的稳定性；具有更好的对日光(UV光)的耐受性；增加堆积密度；提高溶解度；提高多批次间生物利用度的恒定性。专利ZL02812226.7中所报道的盐酸维拉佐酮各种晶型，在溶解度和热力学稳定性等各理化性质方面有较大的差异，其中的溶剂化物因其所含有机溶剂通过常规方法很难除去，容易导致其在成药性研究过程中溶残超标，无法满足现代药物研究对溶剂残留的控制要求。无定型物因其晶型状态不稳定，容易在后期的制剂工艺中发生转晶现象，不利于工艺的稳定。水合物及脱水物则不存在溶残及稳定性方面的问题，但在成药性研究过程中仍需考虑其堆密度、溶解度等影响因素。脱水物中的5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐IV晶型，在溶解度和药学加工成固体剂型方面具有惊人的优点，IV型在水中的溶解度为 0.32mg/mL (详见文献 2:Rik Lostritto, ONDQA Division I, DPAMS, Centerfor Drug Evaluation and Research, Application number:0225670rigls000, Chemistry Review(s) (Reference ID:2888631),文献 3:Pei_I Chu, NDA 22-567，Vilazodone10, 20, 40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID:2859217))，所得到的IV为白色固体物质，属重复确定的晶体形式，并且，在较高的温度下，例如>100°C，IV型是最稳定的形态，因而是优势药物晶型。专利ZL02812226.7实施例16中关于IV晶型溶解度的相关报道如下:Alex Avdeef 等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4，165-178和 Alex Avdeef 等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，经由电位滴定法测量 I1、II1、IV、V 和 VIII 型的溶解度数据。溶解度数据，以mg/ml表示In 型|iii 型 |ιν 型|v 型 |νι 型|νιπ 函_0708 |θ.03 |θ.12 |θ.33 |θ.18 |θ.23 |θ.10 FDA公布的信息显示，国外医药公司上市产品(商品名:Viibryd)采用了 IV型盐酸维拉佐酮作为其原料药(API)(详见文献3:Pe1-1 Chu, NDA 22-567，Vilazodone10,20, 40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID:2859217))，并且在ZL02812226.7中对IV晶型的制备方法申请了专利保护:包括通过维拉佐酮在20-30°C条件下，经含水盐酸转化成一水合物V型，然后在85-90°C下真空干燥转晶；盐酸维拉佐酮甲醇化物XI型在55-65°C真空干燥转晶而得(其说明书实施例7，第16-17/40页)等两种方法，其具体实施例如下(其说明书实施例7，第26/40页): 方法1: 在85-90°C真空中干燥按照实施例7制备的V型至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋`喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型。方法2: 在60°C真空中干燥按照实施例5制备的XI型至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型。原研公司在专利ZL02812226.7中报道的盐酸维拉佐酮V晶型的制备方法，包括由维拉佐酮在盐酸溶液中直接制备、通过IV型转晶和通过XIII型转晶等三种方法，其实施例如下(说明书实施例7，第24-25/40页): 方法I 向Ig 5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的32.6g四氢呋喃溶液中加入2.1g盐酸(37重量％)，搅拌后，对所沉淀的晶体进行抽吸过滤，在室温真空中干燥至恒重，得到5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。方法2 将2.25g 5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐IV型分散在10至(bis)20g水中，搅拌24至48小时后，过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。方法3 将10g5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐XIII型分散在IL水中，搅拌48小时后，过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到5- (4- (4- (5-氰基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈鸿翔，倪晟，姜维斌，赵航，周慧，蔡烈峰，
申请(专利权)人：杭州和泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。