新型雷公藤甲素衍生物、及其制备和用途制造技术

本发明专利技术涉及一类通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，及其光学异构体及其药学上可接受的盐及水合物，并涉及其在治疗肿瘤和免疫相关疾病药物中的应用。

Novel triptolide derivative, preparation and use thereof

The invention relates to a kind of general formula (I) shown in the triptolide derivatives, salts and hydrates and its optical isomers and their pharmaceutically acceptable application, and related in the treatment of cancer and immune related diseases in medicine.

【技术实现步骤摘要】
新型雷公藤甲素衍生物、及其制备和用途
本专利技术涉及一类类似于雷公藤内酯醇的新型雷公藤甲素类衍生物、及其制备方法及在制备抗肿瘤、免疫抑制的药物中的应用。
技术介绍
卫矛科植物雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.F.），主要分布于中国南部，包括浙江、湖南、安徽、云南、福建和台湾等地。近几年的研究发现雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等药理作用，目前已广泛应用于治疗类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮及各种皮肤病。上市产品为雷公藤多甙片，抗肿瘤治疗疗效不理想。在雷公藤的各种成分中，二萜类化合物药效最强，雷公藤属植物所含二萜化合物，属松香烷型，多数具有不饱和内酯结构。二萜类化合物主要包括雷公藤甲素（triptolide）、雷公藤乙素（tripdiolide）、雷公藤内酯三醇（triptriolide）、雷公藤酮（triptonide）等。其中雷公藤甲素（Triptolide），是雷公藤的主要活性化合物。在临床上，可以应用于抗肿瘤、免疫抑制，同时还可用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病治疗等方面的治疗。雷公藤甲素有明显的抗肿瘤活性。雷公藤甲素可以诱导caspase3依赖的细胞凋亡。研究表明随着雷公藤甲素的作用浓度和时间的增加，caspase3被剪切激活，细胞进入凋亡程序。雷公藤甲素抑制NF-kB活性和抑制HSP70。NF-kB是重要的转录因子，参与炎症、肿瘤、免疫、细胞增殖和凋亡等广泛的生理病理过程的调控。人恶性黑色素瘤中HSP70过表达，抑制HSP70将有利于抑制肿瘤细胞增殖。雷公藤甲素可以抑制HCT116（人结肠癌细胞系),并且不断降低B细胞淋巴瘤和白血病-2相关蛋白Bcl-2的水平，抑制许多白血病相关细胞系。有研究表明，雷公藤甲素对MCF-7、BT-20、MKN-45、MKN-7等乳腺癌细胞株、胃癌细胞株细胞增殖具有抑制作用。胰腺癌是一种特别具有攻击性和毁灭性的疾病，5年存活率不到5%。目前没有能有效延长患者的存活率有效药物。雷公藤甲素能够抑制Aspc-1等胰腺癌细胞株增殖。雷公藤甲素也是一个有效的肿瘤血管生成抑制剂。国内外实验数据显示，雷公藤甲素对治疗乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤、前列腺癌、恶性黑色素瘤均有效。雷公藤甲素具有免疫抑制作用和抗炎作用。雷公藤甲素可以抑制T细胞早期活化因子CD69、CD25等的表达。除了抑制T细胞增殖之外还可以诱导T细胞杂交瘤，Jurkat细胞和未活化T细胞的凋亡。另外雷公藤甲素还可以抑制B细胞的增殖。由于雷公藤甲素具有抑制免疫细胞增殖的作用，可以应用于多种免疫系统相关疾病，包括治疗系统性红斑狼疮。雷公藤甲素能够抑制COX-2蛋白酶和IL-2等炎症因子的表达，这也和抑制NF-kB有关，可以应用于抗炎治疗，明显降低小鼠关节炎的发生。雷公藤甲素具有多种药理活性，但是雷公藤甲素水溶性差，半衰期较短，据研究表明，其半衰期约38分钟左右，毒性大，不利于临床运用，阻碍了进一步的研究和开发。有必要对雷公藤甲素进行化学修饰，增加水溶性，改善理化性质，有利于制成适当的制剂。成盐的雷公藤甲素衍生物将大大改善其水溶性。
技术实现思路
本专利技术以降低毒性、增加水溶性、提高生物利用度为目的，设计了一类雷公藤内酯醇的新型雷公藤甲素类衍生物。本专利技术所述化合物的合成方法工艺科学合理简单、质量可控、适用于生产。本专利技术的一个目的是提供一类新型雷公藤甲素衍生物。本专利技术的另一个目的是提供一种该类雷公藤甲素衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供该类雷公藤甲素衍生物在制备用于治疗肿瘤、免疫抑制药物中的应用。本专利技术的又一目的在于提供一种治疗肿瘤、免疫抑制的药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据本专利技术的新型雷公藤甲素衍生物和药学上可接受的辅料。本专利技术提供了通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，其光学异构体及其药学上可接受的盐及水合物：（I）通式（I）中：其中：R1为-CONRR’；R、R’一起形成含1-2个N、O、S的5-8元杂环，该杂环有0-3个取代基R’’，R’’为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、或者为XY；XY中，X为0-2个碳组成的脂肪链，Y为含有1-3个杂原子N、O、S的5-8元杂环；R2为氢、羟基；R3为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基；C18与R4之间、C3和C18之间、C3和C4之间、C4和C19之间的””代表单键或双键，如果C18和R4之间为双键，则R4为O，且C18和C3之间以及C4和C19之间为单键，C3和C4之间为双键；如果C18和R4之间为单键，则R4为OR3，且C18和C3之间以及C4和C19为双键，C3和C4之间为单键。根据本专利技术雷公藤甲素衍生物，其为：具有以下通式（II）所示结构的化合物，或光学异构体或药学上可接受的盐水合物：(II)其中，R1的定义与通式（I）中相同；或者为具有以下通式（III）所示结构的化合物，或光学异构体及其药学上可接受的盐及水合物：（III）其中，R1、R3、R4的定义分别与通式（I）中相应的R1、R3、R4的定义相同。根据本专利技术，其中：R和R’形成有取代基的哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯，取代位置为哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯的3或者4位，取代基为哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯。雷公藤甲素衍生物与酸形成的盐，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟甲酸、三氟乙酸、乙酸、枸橼酸马来酸。根据本专利技术雷公藤甲素类内酯衍生物选自以下化合物组合：TTBT-1TTBT-1ATTBT-1BTTBT-1CTTBT-2TTBT-2ATTBT-2BTTBT-2C。本专利技术的雷公藤甲素衍生物的合成方法如下：通式（II）、（III）所示的化合物合成方法：含14位羟基的雷公藤甲素衍生物（MI）溶于吡啶中，然后加入摩尔数1-20倍的酰化试剂，在氮气保护下4-100℃下搅拌10-40小时后，加入摩尔数1-50倍氨基试剂，反应温度为10-110℃，反应3-24小时。反应液浓缩，加入甲醇，过滤，制备分离得到通式为（MII）所示结构的化合物。通式（II）所示结构的化合物在低温条件下，在NaH/THF中，反应1-5小时，加入酸酐，得到通式为（MIII）所示结构的化合物，R1,R2,R3,R4分别和通式(I)中相应的R1,R2,R3,R4定义相同，反应方程式（1）化合物TTBT-1及TTBT-2的合成过程：如反应方程式（2）所示，以雷公藤甲素为起始物，然后加入摩尔数1-20倍的苯甲酰氯，在氮气保护下，4-100℃搅拌10-40小时后，加入摩尔数1-50倍4-哌啶基哌啶，反应温度为10-110℃，反应3-24小时，反应液浓缩，加入甲醇，过滤，制备分离得到产物（TTBT-1），TTBT-1在低温条件下，在NaH/THF中，反应1-5小时，加入1-10倍苯甲酸酐，在-C18O、C19位接上苯甲酰基，制备分离纯化得到化合物（TTBT-2），反应方程式（2）。本专利技术在C14位引入了含氮取代基，可以和酸形成盐，大大提高了水溶性。并且westernblot显示这类化合物可以抑制NF-kB，具有抗炎和抑制肿瘤细胞增殖作用。肝微粒体实验表明此类化合物代谢稳定性较好，有利于应用于制备长效缓释的药物。附图说明图1为TT本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，或光学异构体或其药学上可接受的盐或水合物：

【技术特征摘要】
1.通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，或光学异构体或其药学上可接受的盐或水合物：（I）其中：R1为-CONRR’；R、R’一起形成含1-2个N、O、S的5-8元杂环，该杂环有0-3个取代基R’’，R’’为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、或者为XY；XY中，X为0-2个碳组成的脂肪链，Y为含有1-3个杂原子N、O、S的5-8元杂环；R2为氢、羟基；R3为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基；C18与R4之间、C3和C18之间、C3和C4之间、C4和C19之间的””代表单键或双键，如果C18和R4之间为双键，则R4为O，且C18和C3之间以及C4和C19之间为单键，C3和C4之间为双键；如果C18和R4之间为单键，则R4为OR3，且C18和C3之间以及C4和C19为双键，C3和C4之间为单键。2.如权利要求1所述的通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，其为：具有以下通式（II）所示结构的化合物，或光学异构体或药学上可接受的盐水合物：（II）其中，R1的定义与通式（I）中相同；或者为具有以下通式（III）所示结构的化合物，或光学异构体及其药学上可接受的盐及水合物：（III）其中，R1、R3、R4的定义分别与通式（I）中相应的R1、R3、R4的定义相同。3.如权利要求1-2中任一项的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：R和R’形成有取代基的哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯，取代位置为哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯的3或者4位，取代基为哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯。4.如权利要求1-3中任一项的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：雷公藤甲素衍生物与酸形成的盐，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟甲酸、乙酸、枸橼酸马来酸。5.如权利要求4中的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：雷公藤甲素衍生物可与盐酸形成盐。6.根据权利要求1-5中任一项的的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：雷公藤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张奇军，
申请(专利权)人：张奇军，
类型：发明
国别省市：上海,31