一种含有雷公藤红素的组合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种雷公藤红素与精氨酸盐的组合物、制备方法及其用途。利用本方法获得的药物组合物比雷公藤红素本身稳定性好，水溶性好。本发明专利技术还提供了该药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体为一种雷公藤红素和碱性氨基酸的药物组合 物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
雷公藤红素(celastrol、 tripterine)，又名南蛇藤素，是卫矛科植物雷公藤中 一类三萜类成分。结构式如下-早在20世纪60年代，人们已发现雷公藤红素具有较强的抗肿瘤作用Koji Naknishi, Yoshikazu Takahashi, " a/. Pristimerin. Spectroscopic properties of the dienone-phenol-type rearrangement products and other derivatives. / Og. C7^附" 1965(30): 1729。1998年，我国学者证实雷公藤红素具有抑制新生血管形成的作 用，推测其抗肿瘤活性是通过该机制发挥作用高勇等.红素抑制血管生长的实 验研究.肿瘤，1998， 18(4): 280-281。2006年，中国科学院武汉植物园的学者与 美国科学家证实，雷公藤红素可抑制蛋白酶体活性，从而诱发癌细胞凋亡。实验 证明雷公藤红素可有效的抑制了裸鼠前列腺癌的增生Huanjie Yang， Di Chen， Qiuzhi Cindy Cui W a/. Celastrol, a Triterpene Extracted from the Chinese "Thunder of God Vine" Is a Potent Proteasome Inhibitor and Suppresses Human Prostate Cancer Growth in Nude Mice. C纖er紐2006， 66 (9): 4758-4765。雷公藤红素属脂溶性三萜成分，在有机溶剂如三氯甲烷、乙醇、甲醇中溶解 度较好，在水溶液中几乎不溶。文献中给药方式一般使用二甲基亚砜(DMSO)3作为助溶剂，但DMSO毒性较大，不能用于人体注射。虽然有机酸可以与碱性 物质在水溶液反应，从而增加水溶性是公知技术，但雷公藤红素由于空间位阻的 原因，虽然具有羧基结构但酸性较弱，试验表明不能在水溶液中直接与无机碱如 氢氧化钠或有机碱如葡甲胺、精氨酸等直接反应。因此需要通过大量的实验寻找 一种特殊的方法来制备可水溶性的雷公藤红素组合物。这也是为何在已知的文献 中均使用毒性较大的DMSO作为助溶剂的原因。另外，雷公藤红素具有类醌式 结构，且羰基a位具一活泼羟基，稳定性较差，因此解决雷公藤红素的稳定性问 题也是雷公藤红素是否能制备临床上可接受的药物的一个关键问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有雷公藤红素和碱性氨基酸的药物组合物，该 组合物与雷公藤红相比具有较好的水溶性和稳定性，能够制备用于抗肿瘤的药 物。该药物组合物含有雷公藤红素和碱性氨基酸，摩尔比例为1: 1一10，其中 碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸或组氨酸，其中精氨酸可以是L一精氨酸、D— 精氨酸或D、 L一精氨酸中的一种或几种。雷公藤红素和碱性氨基酸的摩尔比优 选为1: 2—3。所述的药物组合物，其还可以含有药学上可接受的载体或辅料。所述的药物组合物，其可以以口服给药剂型或注射给药剂型存在。 本专利技术还提供了含有雷公藤红素和碱性氨基酸的药物组合物的制备方法。 本专利技术还提供了含有雷公藤红素和碱性氨基酸的药物组合物用于制备抗肿 瘤药物的用途。经试验表明，雷公藤红素与无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或碱性氨基酸物理 混合物不能提高雷公藤红素的水溶性。由于雷公藤红素在水溶液中的溶解度很 差，无法直接在水溶液中与碱性氨基酸反应，而碱性氨基酸不溶于无水乙醇、甲 醇、异丙醇、丙酮及四氢呋喃，也无法在该溶液体系中与雷公藤红素反应。因此本专利技术提供的含有雷公藤红素和碱性氨基酸的药物组合物的制备方法，包括如下 关键步骤(1 )将雷公藤红素溶解于可与水相混溶的溶剂中，将碱性氨基酸溶解于少量水 中，加至溶剂中，30-50'C下搅拌至溶液澄清；(2)常规减压回收或冷冻干燥除去溶剂，即得。其中步骤(1)中所述的可与水相混溶的溶剂选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、 丙酮及四氢呋喃中的一种或几种，考虑到工业生产的可行性及溶剂的毒性，优选 为无水乙醇。上述方法得到的雷公藤红素与碱性氨基酸的组合物，其水溶性较雷公藤红素有很大的提高，在水中的溶解度可达50mg/ml以上，而雷公藤红素小于lmg/ml。 按国家药品食品监督管理局公布的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》 的相关要求，经高温、高湿、光照实验表明，雷公藤红素在高温、高湿及光照条 件下均不稳定，以0天为100%计算，10天时含量分别下降到67.9%、 87.6%、 82.6%，而组合物中的雷公藤红素含量分别下降到91.7%、 93.1%、 94.5% (以0 天为100%计算)，与雷公藤红素单体相比，组合物的稳定性有非常大的提高。具体实施方式 实施例1:取雷公藤红素2.25g溶于200ml无水乙醇中，取精氨酸1.74g溶于10ml水 中，将水溶液加入至乙醇溶液中，室温下搅拌2小时，直至澄清，5(TC下以真空 旋转薄膜蒸发器回收溶剂至干，即得，合计固体粉末3.67g。实施例2取雷公藤红素2.25g溶于200ml无水乙醇中，取精氨酸2.61g溶于20ml水 中，将水溶液加入至乙醇溶液中，室温下搅拌l小时，直至澄清，4(TC下以真空 旋转薄膜蒸发器回收溶剂至干，即得，合计固体粉末4.57g。取本实施例得到的固体粉末4.32g，溶于注射用水中，加入2g甘露醇作为赋形剂，补加注射用水至100ml，以微孔滤膜滤过除菌，以2ml分装于10ml西林 瓶冷冻干燥，即得冻干粉针，规格以雷公藤红素计40mg/瓶。 实施例3取雷公藤红素2.25g溶于400ml甲醇中，取赖氨酸0.73g溶于10ml水中， 将水溶液加入至甲醇溶液中，30'C搅拌2小时，直至澄清，一4(TC冷冻干燥24 小时，即得，合计固体粉末2.84g。实施例4取雷公藤红素2.25g溶于400ml四氢呋喃中，取组氨酸7.76g溶于400ml水 中，将水溶液加入至四氢呋喃溶液中，2(TC搅拌2小时，直至澄清，一40'C冷冻 干燥24小时，即得，合计固体粉末9.82g。取本实施例得到的固体粉末2g，与80g微晶纤维素用5XPVP—乙醇溶液制 粒，干燥后，装入胶囊。取本实施例得到的固体粉末2.5g，与120 g微晶纤维素用5XPVP—乙醇溶 液制粒，干燥后加1%的硬脂酸镁，压片。实施例5取雷公藤红素2.25g溶于200ml丙酮中，取精氨酸1.74g溶于10ml水中， 将水溶液加入至丙酮溶液中，室温下搅拌2小时，直至澄清，4(TC下以真空旋转 薄膜蒸发器回收溶剂至干，即得，合计固体粉末3.43g。试验例1:本试验例考察了雷公藤红素及雷公藤红素精氨酸组合物溶解度按中国药典(2005版) 一部凡例中关于溶解度的试验法操作。分别称取研成细粉的雷公藤红素和雷公藤红素精氨酸(称自实验例3所得的 固体份末)，置于25ml25士2'C的水溶液中，每隔5分钟强有力振摇30秒钟，观 察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。测定结果6<table>table 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于含有雷公藤红素和碱性氨基酸，摩尔比例为１∶１－１０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军锋，刘珂，傅莹莹，邵萌，翟大伟，柳全文，陈猛，
申请(专利权)人：烟台靶点药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]