本发明专利技术涉及以下述通式化合物为活性成分的药物组合物及其制备方法，具体为１、该通式化合物为穿心莲内酯衍生物；２、将该通式化合物与油、乳化剂等制成乳剂；３、该乳剂药用组合物在制备一氧化氮生成过量疾病药物中的用途。其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］被异亚丙基取代，Ｒ↓［３］选自氢或卤素。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以下述通式化合物为活性成分的药物组合物及其制备方法，具体为乳剂及其 制备，及此药用组合物在制药中的用途。1896年Boorsma从穿心莲中首次分离出一种无色结晶物，1911年经Gorter结构鉴定为 二萜内酯类化合物，被命名为androgrAPholide，中文名称穿心莲内酯，又称穿心莲乙素，是 穿心莲的主要化学成分之一。穿心莲内酯具有抗炎、解热、抗病毒、抗菌、免疫调节、抑制 NF-icB、抗肿瘤等药理活性。但穿心莲内酯的结构决定穿心莲内酯化学性质较不稳定和相对 活泼的特点韩光.穿心莲的超分子提取和穿心莲内酯衍生物的合成及活性研究.辽宁中医学 院博士学位论文.2005(6)。如穿心莲内酯在碱性条件下不稳定，且随着碱性的增加其不稳定 性增强；其最稳定的pH值为3 5，但在该酸性条件下溶解性较差。该特点使得将穿心莲内 酯直接开发为新药具有一定的缺陷性。故近年来许学学者皆致力于穿心莲内酯的结构改造，以期改善该化合物自身的缺陷。如 我国药物化学工作者对穿心莲内酯进行结构改造，而成功开发的穿心莲内酯衍生物穿琥宁注 射液(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐灭菌水溶液)、炎琥宁注射液(脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾钠盐水物)、莲必治注射液(穿心莲内酯与亚硫酸氢钠作用而制得的单体化 合物灭菌水溶液)、喜炎平注射液(穿心莲总内酯磺酸盐)治疗上呼吸道感染、肺炎等皆取得 显著的临床疗效。但上述几个衍生物却存在着稳定性差、质量难控、不良反应发生率高、配 伍禁忌多等问题。其中尤以过敏性不良反应发生率较高的问题较为严重张立华.穿琥宁的不 良反应分析及措施.中国新医药.2004(3): 67 — 69;李杰，陈敏.炎琥宁致急性呼吸窘迫症1 例.江苏药学与临床研究.2004 (增刊)朱磊.喜炎平注射液和青霉素、头孢拉定在两种输液
技术介绍
中配伍前后微粒的变化.辽宁药物与临床.2002(4): 199 — 200。究其原因我们认为上述穿 心莲内酯衍生物在形成衍生物的过程'中产生许多中间体，使其衍生物的成份复杂多变，从而 其制成注射剂后稳定性差，有效成份的含量测定困难，质量难控。且由于衍生物及其中间体 复杂多变而导致过敏性不良反应发生率高，并使其在与抗生素配伍过程中出现沉淀等。国内 上市的穿心莲内酯衍生物的上述问题严重妨碍该类药物的临床应用。而国外的许多学者亦以穿心莲内酯为原料衍生出大量的化合物，其中以印度科学家 NanduriS为代表。该课题组近年来合成了上百种穿心莲内酯衍生物，并对其进行抗肿瘤、调 节代谢、调节免疫等活性筛选PCT公开号WO01S5710，获得许多有价值的化合物，但 却未发现对该类化合物进行深入的药剂学研究报告。一氧化氮参与机体许多生理和病理过程，参与巨噬细胞的细胞毒和免疫调节、松驰血管 平滑肌、抑制血小板聚集和传递神经信息等。 一氧化氮生成过量或不足在许多疾病的发生中皆起着重要作用。其中一氧化氮生成过量可见于骨性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、全身炎性反应综合征、脓毒血症、感染性休克、脑梗塞、高血压、 心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾小球肾炎、肝硬化、炎症性肠病、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征、血管性头痛、哮喘、肿瘤余跃.一氧化氮与疾病.北京；科学出版社。故开发可以 抑制一氧化氮生成过量的新药具有重要的临床意义。国内外的学者们虽然获得大量穿心莲内酯衍生物，但却未发现对该类化合物进行深入的 药剂学研究报告。由于下述通式化合物(I )的水溶性极差，为了解决其注射给药问题，我 们专利技术以通式化合物(I )为活性成份的乳剂组合物。其中Ri、 R2选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、 链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基或Ri和R2被异亚丙基取代，Rs选自氢或卤素。通式化合物(I)在大豆油等长链油中溶解度很小，不能达到临床应用要求；通式化合 物(I )在中链油中有较好的溶解度，但由于中链油(MCT)不含人体必需的a-亚麻酸和亚油
技术实现思路
酸，而必须有长链油(LCT)来补充，这就使中链油(MCT)单独使用不好唐云.脂肪乳剂与多 不饱和脂肪酸的代谢.国外医学 外科学分册，i994(6):322-324，因此本专利技术采用中链油 和长链油的混合油作为油相载体；本专利技术对长链油和中链油的比例进行了筛选，确定了长链 油和中链油的最佳比例，既能使通式化合物(I )溶解度达到临床治疗有效量，又能制成质 量稳定并符合临床用药安全的乳剂。通过对上述通式化合物(I )为活性成份的乳剂组合物的药理活性研究发现，该乳剂组合 物不但解决注射给药问题，还取得以下意想不到的效果上述通式化合物(I )的体内药理活性与剂型关系密切，即简单地将该通式化合物(I )混 悬后口服，动物体内抗炎活性较差甚至无活性，而将其制成乳剂后，不但解决注射给药问题， 而且无论口服给药还是注射给药，其动物体内抗炎活性皆得到显著性提高。具体技术方案如下-一种通式化合物(I )的药物组合物，含治疗有效量的通式化合物(I )及药学上所说口服 或静脉给药乳剂制剂的辅料。较优选的药物组合物，所述为口服乳或静脉乳剂，其组成为治疗有效量的通式化合物 (I )、药学上可作为载体的油、乳化剂和水；其配比为每lOOtnl乳剂含通式化合物(I )0. 01 3.0g、油5 20g、乳化剂0.5 5g，油酸0.02-0.2g,等渗调节剂2. 0 3. Og，余量为水。上面所述的药物组合物，其特征在于，所述油为药学上作为载体的油，由中链油与长链 油以中链油比长链油重量比为h 0. 2 5的比例组成。更优选的乳剂组合物配比是每100ml乳剂组合物含通式化合物(I )0. 1 lg、中链油2 15g、长链油3 10g、乳化剂0.8 3.0g，油酸0.02-0.2g，等渗调节剂2. 0 3. Og，余量为 水。再优选的乳剂组合物配比是每100ml乳剂组合物含通式化合物(I )0. 1 lg、中链油2 8g、长链油3 8g、乳化剂1.2 2.4g，油酸0.02-0. lg，等渗调节剂2. 0 3. Og，余量为水。 本专利技术所述通式化合物(I)具体亦可如下列通式(II):<formula>formula see original document page 7</formula>其中X选自氢或卤素。其中特别有用的化合物包括3， 19一异亚丙基一14一乙酰穿心 莲内酯、7 —氯一3， 19—异亚丙基一14一乙酰穿心莲内酯。 本专利技术所述通式化合物(I )具体亦可如下列通式(m):<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri、 R2选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基，R3选自氢或卤素。其中特别有用的化合物包括3， 14， 19一三乙酰穿心莲内酯、14， 19一二乙酰穿心莲内 酯、14 —乙酰穿心莲内酯、7 —氯一3， 14， 19—三乙酰穿心莲内酯。本专利技术所述的通式化合物(I )中的具体代表性化合物是由穿心莲内酯经化学合成获得， 并经过纯化获得，含量不低于95%。所述的油是指生物可本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以下述通式化合物（Ⅰ）为活性成份的药物组合物，其组成为：每１００ｍｌ组合物中含有：通式化合物（Ⅰ）０．０１～３ｇ、油５～２５ｇ、乳化剂０．５～５．０ｇ、油酸０．０２－０．２ｇ，等渗调节剂２．０－３．０ｇ，余量的水； ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］被异亚丙基取代，Ｒ↓［３］选自氢或卤素。
【技术特征摘要】
1、一种以下述通式化合物(I)为活性成份的药物组合物，其组成为每100ml组合物中含有通式化合物(I)0.01～3g、油5～25g、乳化剂0.5～5.0g、油酸0.02-0.2g，等渗调节剂2.0-3.0g，余量的水；其中R1、R2选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基或R1和R2被异亚丙基取代，R3选自氢或卤素。2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述通式化合物(I)为下列通式(II):<formula>formula see original document page 2</formula>其中X选自氢或卤素。3、 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述通式化合物(II)选自3， 19一异亚 丙基一14一乙酰穿心莲内酯、7—氯一3， 19一异亚丙基一14一乙酰穿心莲内酯。4、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述通式化合物(I)为下列通式(III):CH3COO其中R,、 R2选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基，R3选自氢或卤素。5、 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述通式化合物(m)选自3， 14， 19一 三乙酰穿心莲内酯、14， 19一二乙酰穿心莲内酯、14一乙酰穿心莲内酯、7 —氯一3， 14， 19 一三乙酰穿心莲内酯。6、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述油为药学上作为载体的油，由中链油 与长链油以...
【专利技术属性】
技术研发人员：滕厚雷，赵烽，邵萌，关玉昆，刘珂，翟大伟，
申请(专利权)人：烟台靶点药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。