三乙酰穿心莲内酯作为炎性细胞因子抑制剂的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及３，１４，１９－三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制剂中的应用，其中炎性细胞因子包括ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＮＯ中的任何一种。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制剂中的应用。
技术介绍
炎性细胞因子主要由巨噬细胞分泌，包括TNF-a、 IL-la、 IL-lp、 IL-2、 IL-4、 IL-6、IL-8、IL-10、IFN-Y等前炎症细胞因子与具有炎性因子特性的一氧化氮(NO) 等。其中研究最多的为TNF-a、 IL-ip、 IL-6、 NO。炎性细胞因子的过量分泌在 许多疾病的发生发展中起着重要作用。如全身炎性反应综合征(SIRS)、脓毒 血症、脓毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合征、类风湿性关节炎、骨 性关节炎、脊柱关节病、风湿性关节炎、高血压、冠心病、心肌梗塞、心力衰竭、 糖尿病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、硬皮病、结节病、皮肌炎、白塞氏病、 银屑病、抑郁症、呼吸道病毒感染、慢性阻塞性肺病、哮喘、胰腺炎、肝硬化、 炎症性肠病、获得性免疫缺陷综合征、Castleman氏病、帕金森氏症、早老性痴 呆、血管性头痛、中枢神经损伤、脑梗塞、急性脑出血、脑损伤、脑损伤后感染 性并发症、流感病毒性脑病、慢性肾功能不全、原发性肾病综合征、返流性肾病、 肾小球肾炎、失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心脏粘液瘤、急性髓性 白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肿瘤、坏疽性脓皮病、移植物抗 宿主病、葡萄膜炎、牙周病、细菌感染、肥胖等。故炎性细胞因子抑制剂的开发 已成为医药研究工作者关注的热点领域。TNF-a是一种前炎症细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，参与多种 炎症反应的过程。内毒素(LPS)是TNF-a的诱导剂。研究发现，TNF-a具有杀 伤或抑制肿瘤细胞、提高中性粒细胞的吞噬能力、增加过氧化物阴离子产生、参 与炎症反应、抗感染等生物活性。据文献报道，抑制TNF-ct的释放可用于多种 疾病的治疗，包括全身炎性反应综合症、脓毒血症、脓毒性休克、多器官功能障 碍综合征、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎症性肠病、心力衰竭、 糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、急性髓性白血病、 帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰 腺炎、中枢神经损伤、呼吸道病毒感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、坏疽性脓皮病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、牙周病、肥胖。IL-1P是由单核巨噬细胞、树突状细胞、纤维母细胞等产生的一种前炎症细 胞因子。它能刺激T细胞和B细胞的增殖和分化、刺激造血以及参与炎症反应。 据文献报道，IL-ip抑制剂可用于类风湿性关节炎、全身炎性反应综合征(SIRS)、 脓毒血症、脓毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合征、牙周病、心力衰 竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、骨性关节炎、细菌感染、多发性骨 髓瘤、早老性痴呆、骨性关节炎、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁症、硬皮病等。 IL-6是由淋巴样和某些非淋巴样细胞产生的一种前炎症细胞因子。它具有刺 激细胞生长、促进细胞分化、加速肝细胞急性期蛋白(acutephaseprotein)的合成、 抑制M1髓样白血病细胞系的生长，促进其成熟和分化等生物活性。IL-6与临床 上多种疾病的发生有一定的关系，如类风湿性关节炎、全身炎性反应综合征 (SIRS)、脓毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合征、败血症、获得性 免疫缺陷综合征、心脏粘液瘤、Castleman氏病等自身免疫性疾病；急性脑出血、 急性脑梗塞、脑损伤、脑损伤后感染性并发症、流感病毒性脑病、冠心病、重症 胰腺炎、狼疮性肾炎、慢性肾功能不全、原发性肾病综合征、返流性肾病、失血 性休克、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肿瘤等慕澜，魏连波，李学.白介素6 的研究进展.深圳中西医结合杂志，2003， 13(3): 185-188;赵有成，南琼，柯 青.脓毒症患者血清IL-6水平检测的临床评价.中国医师杂志，2006，(5):608-610 等。一氧化氮参与机体许多生理和病理过程，参与巨噬细胞的细胞毒和免疫调 节、松驰血管平滑肌、抑制血小板聚集和传递神经信息等，同时在炎症反应中也 发挥复杂作用。 一氧化氮生成过量或不足在许多疾病的发生中皆起着重要作用。 其中一氧化氮生成过量可见于骨性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、全身炎性反应综合征、脓毒血症、脓毒性休克、多器官功能障 碍综合征、感染性休克、脑梗塞、高血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾小球 肾炎、肝硬化、炎症性肠病、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征、血管性头痛、哮 喘、肿瘤余跃.一氧化氮与疾病.北京；科学出版社。3， 14， 19一三乙酰穿心莲内酯(简称三乙酰穿心莲内酯)为穿心莲内酯经 结构改造后获得的化合物，结构式如下CH3COO、CH3COO、、 CH3COO—、该化合物在日本专利文献中有报道，即JP63088124公开三乙酰穿心莲内酯 的结构式、制备方法及其抗肿瘤用途；另中国专利文献CN1695612亦公开该化 合物的结构、制备方法及抗炎、免疫抑制与抗肿瘤作用。但上述文献对三乙酰穿 心莲内酯抗炎、免疫抑制、抗肿瘤的作用仅公开了该化合物对蛋清所致大鼠足肿 胀动物模型的影响、小鼠炭粒廓清实验、对DNCB丙酮激发小鼠迟发型变态反 应的影响及体内外抗肿瘤的抑瘤活性，而未曾研究与揭示该化合物的抗炎、免疫 抑制、抗肿瘤的机理，亦未曾对该化合物对炎性细胞因子的抑制作用进行研究。 从中国专利文献CN1695612公开的实验数据分析，三乙酰穿心莲内酯对蛋清所 致大鼠足肿胀动物模型的影响、小鼠炭粒廓清实验、抗肿瘤活性虽较穿心莲内酯 强，但活性提高辐度很小，而且对DNCB丙酮激发小鼠迟发型变态反应的影响 实验显示活性没有提高。从以上分析可见，穿心莲内酯三乙酰化以后各种药理活 性的变化如何尚需进行研究方能得知。中国专利文献CN1666985公开穿心莲内酯及其衍生物体外对TNF-a、 IL-ip 的抑制活性，但其公开的化合物通式为3位未曾进行结构改变，即为羟基的穿心 莲内酯衍生物，而且其中公开的实施例中几个具代表性的穿心莲内酯类化合物抑 制TNF-a、 IL-ip的活性中以穿心莲内酯为最强，且根据其公开的实验数据可知， 穿心莲内酯抑制TNF-a、 IL-lp的活性为其它穿心莲内酯衍生物的数倍。可见该 专利文献并未公开三乙酰穿心莲内酯对炎性细胞因子的抑制作用。综上所述可见，即使将上述所有公开的关于穿心莲内酯及三乙酰穿心莲内酯 的内容组合，亦无法推测出三乙酰穿心莲内酯是否具有炎性细胞因子抑制作用及 活性如何。
技术实现思路
本专利技术的目的是研究三乙酰穿心莲内酯对炎性细胞因子的抑制活性。其中所述炎性细胞因子包括TNF-cu IL-la、 IL-ip、 IL-2、 IL-4、 IL-6、 IL-8、 IL-IO、 IFN-y、 NO。本专利技术提供了三乙酰穿心莲内酯作为炎性细胞因子抑制剂的应用。其中所述 炎性细胞因子包括TNF-a、 IL-lou IL-1卩、IL-2、 IL-4、 IL-6、 IL-8、 IL-IO、 IFN-y、 NO。本专利技术尤其提供了三乙酰穿心莲内酯在制备TNF-a抑制剂、IL-1P抑制剂、 IL-6抑制剂、 一氧化氮生成抑制剂中的用途。前面所述的三乙酰穿心莲内酯作为炎性细胞因子抑制剂可用于治疗下列病 本文档来自技高网...

【技术保护点】
３，１４，１９－三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.3，14，19—三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制剂中的应用。2、 权利要求1所述的3， 14， 19一三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制 剂中的应用，其特征在于，所述炎性细胞因子为前炎症细胞因子。3、 权利要求1所述的3， 14， 19一三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制 剂中的应用，其特征在于，所述炎性细胞因子为具有炎性特质的一氧化氮(NO)。4、 权利要求2所述的3， 14, 19一三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制 剂中的应用，其特征在于，所述前炎症细胞因子为TNF-a、 IL-la、 IL-ip、 IL-2、 IL-4、 IL-6、 IL-8、 IL-IO、 IFN-y中的任何一种。5、 权利要求1所述的3， 14， 19一三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制 剂中的应用，其特征在于，所述炎性细胞因子抑制剂可用于治疗下述疾病中的任 何一种或几种全身炎性反应综合征(SIRS)、脓毒血症、脓毒性休克、感染性 休克、多器官功能障碍综合征、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、风 湿性关节炎、高血压、冠心病、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、 狼疮性肾炎、硬皮病、结节病、皮肌炎、白塞氏病、银屑病、抑郁症、呼吸道病 毒感染、慢性阻塞性肺病、哮喘、胰腺炎、肝硬化、炎症性肠病、获得性免疫缺 陷综合征、Castleman氏病、帕金森氏症、早老性痴呆、血管性头痛、中枢神经 损伤、脑梗塞、急性脑出血、脑损伤、脑损伤后感染性并发症、流感病毒性脑病、 慢性肾功能不全、原发性肾病综合征、返流性肾病、肾小球肾炎、失血性休克、 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心脏粘液瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨 髓增生异常综合征、肿瘤、坏疽性脓皮病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、牙周病、 细菌感染、肥胖。6、 权利要求3所述的3， 14， 19一三乙酰穿心莲内酯在制备炎性细胞因子抑制 剂中的应用，其特征在于，当所述炎性细胞因子为NO时，3， 14， 19一三乙酰 穿心莲内酯可用于治疗下列病症中的一种或几种骨性关节炎、类风湿性关节炎、 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、全身炎性反应综合征、脓毒血症、脓毒性休克、 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘珂，邵萌，赵烽，关玉昆，滕厚雷，吴巍，徐卉，翟大伟，韩飞，冯妍，
申请(专利权)人：烟台靶点药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]