用于合成他喷他多及其中间体的新方法技术

本发明专利技术的目的在于一种用于合成他喷他多（即可作为游离碱也可是盐酸盐形式）的新方法，其包含酮（VII）的烷基化以产生化合物（VIII）的步骤（如方案1中所报告），所述烷基化具有高度的立体选择性，因为存在作为氨基基团取代基的苄基基团。令人吃惊地发现，这种取代使酮式-烯醇式平衡向着所需的对映异构体移动并且增强了化合物（VII）中存在的立体中心的能力，所述能力在于定向发生有机金属化合物在羰基上向着所需的立体异构体的亲核加成。因此，这种取代允许该步骤的产率获得可观的增加，进而允许他喷他多的完整合成方法中总产率的显着增加。本发明专利技术的另一个目的构成为固体形式的他喷他多游离碱，其能够借助于本发明专利技术的方法获得。本发明专利技术的另一个目的表示为他喷他多游离碱的晶体形式I和II。本发明专利技术的另一个目的在于他喷他多游离碱的晶体形式I和II的混合物。方案1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的目的在于用于合成他喷他多（即可作为游离碱也可是盐酸盐形式）的新方法，其包含酮（VII）的烷基化以产生化合物（VIII）的步骤（如方案1中所报告），所述烷基化具有高度的立体选择性，因为存在作为氨基基团取代基的苄基基团。事实上，令人吃惊地发现，这种取代使酮式-烯醇式平衡向着所需的对映异构体移动并且增强了化合物（VII）中存在的立体中心的能力，所述能力在于定向发生有机金属化合物在羰基上向着所需的立体异构体的亲核加成。因此，这种方案允许该步骤的产率获得可观的增加，进而允许他喷他多的完整合成方法中总产率的显着增加。(VII)            方案1           (VIII) 本专利技术的另一个目的构成为固体形式的他喷他多游离碱，其能够借助于本专利技术的方法获得。本专利技术的另一个目的表示为他喷他多游离碱的晶体形式I和II。本专利技术的另一个目的构成为他喷他多游离碱的晶体形式I和II的混合物。
技术介绍
他喷他多，即3-[(lR,2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚，具有如下报道的结构式：其为具有激动μ阿片受体的中枢作用的镇痛剂和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂，用于治疗中度至重度急性疼痛。文献中描述了与他喷他多具有类似结构的衍生物。US7417170涉及用于合成3-芳基-丁基-氨基化合物的方法（具有良好的产率），所述方法借助于从4-氨基-2-芳基-2-丁醇化合物中消除叔醇官能团。EP693475描述了具备药理活性的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物的合成。US3888901涉及3-烷基-3-取代苯甲酰基)丙腈类化合物的合成，所述合成起始于通过曼尼希（Mannich）反应的苯基烷基酮。WO2008012047报道了他喷他多的合成，所述合成起始于3-溴茴香醚，其通过有机锂被转化为3-甲氧基苯丙酮。对该中间体进行曼尼希反应，得到如下所报道的外消旋中间体：借助于与手性(2R,3R)-O,O'-二苯甲酰基酒石酸的反应，该外消旋中间体经历对映异构体的分离，以获得如下所报道的优选对映异构体：然后，已拆分的对映异构体借助于与溴化乙基镁的反应在羰基上被烷基化，并且该反应的产物最终被氢化并且随后被去甲基化。在烷基化反应过程中，验证了两种非对映异构体的形成；除去不需要的异构体(1S,2R)需要结晶，所述结晶的条件导致产品的高百分比的损失。因此，开发在羰基基团的烷基化反应过程中使不需要的立体异构体的形成最小化的新方法将允许获得完整方法中产率的可观的增加。
技术实现思路
本专利技术的目的在于用于合成他喷他多（即可作为游离碱也可是盐酸盐形式，下文中表示为“他喷他多”）的新方法，其包含酮（VII）的烷基化以产生化合物（VIII）的步骤（如方案1中所报告），所述烷基化具有高度的立体选择性，因为存在作为氨基基团取代基的苄基基团。这种取代使酮式-烯醇式平衡向着所需的对映异构体移动并且增强了存在的立体中心的能力，所述能力在于定向发生试剂在羰基上的亲核加成，这将允许获得完整方法中产率的可观的增加。(VII)         方  案1(VIII)根据本专利技术的用于获得他喷他多的合成方案优选起始于式（II）的化合物1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮：所述化合物（II）与苄基甲胺缩合以形成化合物（V），如下文方案2中所报道。方案2这样的反应（被称为曼尼希缩合）在适当的有机溶剂中进行（J.March,Advanced Organic Chemistry,3and Wiley-Interscience:1985,NewYork,pp.800-802），并入本文以供参考。苄基甲铵离子可以预先合成，或者在反应混合物中直接合成。为了形成苄基甲铵离子，可以使用甲醛，或其前体如1,3,5-三噁烷或多聚甲醛，和苄基甲胺或双苄基甲氨基甲烷以及适当的酸。下列物质可以用作溶剂：极性非质子溶剂，如乙腈，非极性非质子溶剂，如甲苯、脂肪醇或有机酸酐。当有机酸的酸酐用作溶剂时，没有必要添加其它酸以使反应进行。反应温度可以介于0℃至溶剂的沸点温度之间。在一项优选的实施方案中，反应条件规定使用乙酸酐作为溶剂和/或温度介于50至80℃之间。在US429833中，先前合成的苄基甲铵离子和3-甲氧基苯乙酮底物之间的所述反应在乙腈中进行。化合物（V）（作为立体异构体的混合物获得）在溶液中借助于羰基的互变异构形式来互换，所述羰基的互变异构形式是通过酮式-烯醇式平衡而产生的（如方案3中所报告）。方案3通过使后者作为手性酸盐（HX*）从一种适当的极性溶剂或者极性溶剂的混合物中沉淀，可以使平衡向着感兴趣的对映异构体移动（如方案4中所报道）。方案4用于这种分离的溶剂优选自：水、脂肪酮、脂肪醇或者单独使用的另一种极性溶剂或与其它极性溶剂的混合物。优选的醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，并且优选的酮是丙酮。优选地，使用甲醇和异丙醇的混合物。下列物质可以用作手性酸：D(-)扁桃酸、D(-)2-氯扁桃酸、D(-)酒石酸、(2R,3R)-O,O'-二苯甲酰基酒石酸，优选D(-)扁桃酸。然后，将已拆分的对映异构体的盐悬浮在水和适当的有机溶剂的混合物中。通过添加碱性水溶液，从盐（VI）中以游离碱的形式释放出立体异构体（VII）。然后，从有机溶剂中提取化合物（VII），通过蒸发溶剂可以从所述有机溶剂中回收所述化合物（VII），而含有碱的手性酸盐保留在水中，并且同样可以被回收。根据本专利技术，碱优选自氢氧化铵、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。有机溶剂优选自甲苯、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基异丁基酮（MiBK）和2-甲基四氢呋喃（MTHF）。然后，本专利技术的另一个目的构成为用于合成他喷他多的新方法，其使用借助于外消旋混合物（V）的拆分步骤而获得的立体异构体（VII）。所述外消旋混合物（V）的拆分步骤包含下列步骤：a'）化合物（V）的外消旋混合物与手性酸（HX*）在极性溶剂或极性溶剂的混合物中的反应以及随后的手性盐（VI）的沉淀；b'）采用碱性水溶液处理手性盐（VI）以产生化合物（VII）；c'）随后采用有机溶剂提取由此获得的化合物（VII）。然后，本专利技术的另一个目的构成为化合物（VII）与有机金属化合物（即乙基金属卤化物）的烷基化以产生化合物（VIII）的反应（如方案1中所示），所述化合物（VII）借本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.02 IT MI2010A0012241.用于合成他喷他多的方法，其包含在有机溶剂中酮（VII）与
乙基金属卤化物的的烷基化
以产生化合物（VIII）
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述卤化物是溴化物
并且所述金属是锌或镁，并且所述乙基金属卤化物优选为乙基溴化镁。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述乙基金属卤化物
相对于化合物（VIII）的用量介于1至5当量之间。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述烷基化在介于0℃
至溶剂的沸点温度之间，优选介于10至30℃之间的温度下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于借助于外消旋化合物
（V）的拆分获得化合物（VII）；所述拆分包含下列步骤：
a'）外消旋化合物（V）与手性酸在极性溶剂或极性溶剂的混合物
中的反应
以及随后的手性盐（VI）的沉淀
b'）采用碱性水溶液处理手性盐（VI）以产生化合物（VII）
c'）采用有机溶剂提取化合物（VII）。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述手性酸选自D(-)
扁桃酸、D(-)2-氯扁桃酸、D(-)酒石酸、(2R,3R)-O,O'-二苯甲酰基酒
石酸，优选D(-)扁桃酸。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于根据步骤a'）的所述极
性溶剂选自：水、脂肪酮和/或脂肪醇，所述极性溶剂单独使用或者与
其它极性溶剂混合使用，所述脂肪酮优选为丙酮并且所述脂肪醇为甲
醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇，更优选甲醇和异丙醇的混合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于根据步骤b'）的所述碱
性水溶液是氢氧化铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物，优选氢氧化钠
或氢氧化钾的水溶液。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于根据步骤c'）的所述有
机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮和2-甲基四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含化合物（VIII）与
有机酸的酰卤或酸酐反应以产生化合物（IX）
其中R是：
-C1-C5烷基，任选地由1-3个卤素原子取代，或者由羧基基团取代，
所述羧基基团任选地与C1-C4脂肪醇成酯，或者
-苯基或苄基，任选地由1-3个卤素原子、烷基和/或羧基基团取代；
优选地，R是：H、CH3、CH2Cl、CF3、CH2CH2COOH、COOR1其中R1是H或C1-C4烷基、苯基基团、氯苯基基团、邻羧基苯基基团；
或者其进一步包含向化合物（VIII）中添加有机酸和脱水剂，所述脱水
剂优选DCC（二环己基碳二亚胺）、HOBT（羟基苯并三氮唑）、EDC
（1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺）或T3P（2-丙烷磷酸）。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述有机酸的酰卤
或酸酐选自取代的或未取代的芳香族或脂肪族有机酸的酰卤或酸酐，
所述有机酸优选C1-C5的烷基酸，任选地由1-3个卤素原子取代；苯甲酸
或苯乙酸，任选地由1至3个卤素原子、烷基基团和/或羧基基团取代；
C1-C6二羧酸及其C1-C4脂肪醇酯，所述有机酸的酰卤或酸酐优选为乙
酸、苯乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、氯苯甲酸、邻苯二甲酸、
琥珀酸、草酸或草酸的C1-C4脂肪族单酯的酰卤或酸酐或者混合的甲酸
酸酐，还更优选三氟乙酸的酰卤或酸酐。
12.根据权利要求9所述的方法，其进一步包含化合物（IX）的氢
化反应和随后的水溶液水解以产生化合物（X）
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述氢化在催化剂
优选钯碳的存在下，和/或在介于1至100巴之间的压力和/或介于0至
100℃之间的温度下进行。
14.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·莫塔，D·韦尔加尼，G·贝尔托利尼，N·兰多尼，
申请(专利权)人：意优特克股份公司，
类型：
国别省市：