用于制备他喷他多及其中间体的新方法技术

本发明专利技术涉及用于合成他喷他多的新方法，所述方法包含根据下列方案2(V，VI,VII)的外消旋混合物(V)的定量拆分以获得(S)-3-(二甲氨基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮(VII)的立体异构体方案2使用手性(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸，其中所述拆分是定量的。本发明专利技术还涉及他喷他多的新合成方法的一些中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备以下列式⑴表示的，被称为他喷他多的，3-苯酌·的新方法权利要求1.用于合成他喷他多的方法，其包含下列步骤 a)所述化合物(V)的外消旋混合物2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述手性酸选自(D)(-)扁桃酸、(D)(-)2-氯扁桃酸、(D)(-)酒石酸、(2R, 3R)-O, O’-二苯甲酰基酒石酸,优选(2R, 3R)-O, O’-二苯甲酰基酒石酸。3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述根据步骤a)的极性溶剂选自水、脂肪酮、脂肪醇或其混合物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述脂肪酮是丙酮并且所述脂肪醇是甲醇、乙醇、I-丙醇或2-丙醇。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述混合物是甲醇和丙酮的混合物。6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述根据步骤b)的碱性水溶液是碱金属或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述根据步骤c)的有机溶剂是甲苯、叔丁基甲基醚或甲基异丁酮，优选叔丁基甲基醚。8.根据权利要求I所述的方法，其进一步包含还原步骤d)，其特征在于所述式(VII)的化合物的硝基基团被还原为氨基基团，以获得所述式(XII)的化合物9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于使用锡和盐酸，优选在脂肪醇中，甚至更优选在乙醇中进行所述还原。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于使用氢和催化剂，优选在四氢呋喃、甲基四氢呋喃和/或甲苯中进行所述还原。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在介于-10和100°C之间的温度，优选介 于O和15°C之间进行所述还原。12.根据权利要求8所述的方法，其进一步包含所述步骤e)，其中通过与有机金属试剂的反应，将所述式(XII)的化合物转化为所述式(XIV)的化合物13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述有机金属试剂由乙基卤代物，优选溴代物，和金属，优选锌或镁获得和/或其使用所述有机金属试剂在介于10和30°C之间的温度进行和/或以相当于化合物(XII) I至5当量的量使用所述有机金属试剂。14.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含所述步骤f)，其中所述化合物(XIV)与有机酸的酸酐或卤代物反应并且氢化，在水解之后，以获得所述式(X)的化合物15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述有机酸的酸酐或卤代物优选为取代的或未取代的脂肪族或芳香族的有机酸的酸酐或卤代物，所述有机酸优选C1-C5烷基酸，任选地由1-3个卤素原子取代；苯甲酸，或苯乙酸，任选地由1-3个卤素原子、烷基和/或羧基基团取代K1-C6 二羧酸及其C1-C4脂肪酯。16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述有机酸的酸酐或卤代物优选为乙酸、苯乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、氯苯甲酸、邻苯二甲酸、琥m酸、草酸或草酸WC1-C4单酯的酸酐或卤代物或者与甲酸的混合酸酐，甚至更优选三氟乙酸的酸酐或卤代物。17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于以相当于化合物(XIV)I至5当量的量使用所述有机酸的酸酐。18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于在钯碳存在的条件下，优选在介于I和100巴之间的压力和/或介于O和100°C之间的温度进行氢化。19.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含所述步骤g)，其中所述化合物(X)经历重氮化反应以获得所述式(XI)的重氮盐20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于在亚硝酸钠存在的条件下，在矿物酸水溶液中进行所述重氮化，所述矿物酸如硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸，优选硫酸。21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于在介于-15和50°C之间的温度进行所述重氮化反应。22.下式的化合物23.根据权利要求22所述的化合物，其中R优选为Hxh3Xh2Cixf3Xh2Ch2CoohXoor1,其中R1是H或C1-C4烷基、苯基、氯苯基、邻羧基苯基基团，并且甚至更优选R是CF3 (化合物(XV))，作为根据本专利技术的他喷他多合成方法中的中间体。24.下式的化合物25.根据权利要求24所述的化合物，其中R优选为IcH^cH2CucFycH2CH2COOHXOOR1其中R1是H或C1-C4烷基、苯基、氯苯基、邻羧基苯基基团，并且甚至更优选R是CF3 (化合物(XVI))，作为根据本专利技术的他喷他多合成方法中的中间体。26.下式(VII)的化合物27.下式(XII)的化合物28.下式(XI)的化合物29.如权利要求22至28所述的化合物作为根据本专利技术的他喷他多合成方法中的中间体的用途。全文摘要本专利技术涉及用于合成他喷他多的新方法，所述方法包含根据下列方案2(V，VI,VII)的外消旋混合物(V)的定量拆分以获得(S)-3-(二甲氨基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮(VII)的立体异构体方案2使用手性(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸，其中所述拆分是定量的。本专利技术还涉及他喷他多的新合成方法的一些中间体化合物。文档编号C07C215/54GK102869644SQ201080052937 公开日2013年1月9日 申请日期2010年11月30日 优先权日2009年12月1日专利技术者G·莫塔, D·韦尔加尼, G·贝尔托利尼 申请人:意优特克股份公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·莫塔，D·韦尔加尼，G·贝尔托利尼，
申请(专利权)人：意优特克股份公司，
类型：
国别省市：