一种含有恩替卡韦的多囊脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种恩替卡韦多囊脂质体及其制备方法。本发明专利技术恩替卡韦多囊脂质体包括下列各组分：恩替卡韦、脂质成分、酸调节剂、渗透压调节剂和辅助乳化剂，其中脂质成分包括三油酸甘油酯、中性磷脂和胆固醇，另外还可包含带电荷类脂。本发明专利技术的恩替卡韦多囊脂质体具有较高的包封率和稳定性，在体外试验中显示有良好的缓释作用。

【技术实现步骤摘要】
一种含有恩替卡韦的多囊脂质体及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种恩替卡韦多囊脂质体及其制备方法。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初由百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制开发，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有如下的结构式：多功能病毒聚合酶是肝脏病毒复制过程中的关键酶，成为研制病毒抑制剂的首选靶标。恩替卡韦对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA依赖性DNA合成期的三个阶段起抑制作用。通过对常用的HBV感染土拨鼠动物模型的研究，口服恩替卡韦0.021-0.5mg/kg，13个月能有效抑制土拨鼠肝炎病毒(WHV)，停药后，肝脏的病毒血症会逐渐回升至治疗前水平。另外，对WHV的持续治疗作用的研究结果表明，一旦病毒复制得到有效抑制，需用低剂量进行维持治疗，从而达到阻断或者持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制。常用的治疗慢性乙肝的有效药物制剂有Q-干扰素注射液、口服拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦，大多数存在被吸收快，血液药物浓度峰谷现象严重，半衰期短，不能长时间维持稳定药物治疗水平。已上市的口服抗乙肝药物恩替卡韦在人体中60％-70％经肾脏排除，长期使用造成了恩替卡韦肾毒性的药物副作用，小于1％的恩替卡韦由感染乙肝病毒的器官肝脏吸收，99％左右的恩替卡韦到不了靶器官，因此，本领域迫切需要提供一种可有效达至肝靶向部位的恩替卡韦制剂。多囊脂质体是于1983年研制成功的一种新型脂质体，主要用于运载亲水性药物(王晓梅等，中国新药杂志，2006，15(15)，1243-1246)。水溶性低的药物在制备成多囊脂质体时存在包封率低或可能影响脂质结构而使之不稳定等缺点，例如恩替卡韦在水中微溶，溶解度仅为2.4mg/ml。本专利技术成功将多囊脂质体作为恩替卡韦的载体，制备成恩替卡韦多囊脂质体，其具有包封率高、低渗漏、高载药量、高稳定性等特点，且具有缓释作用，可减少给药次数及总给药量，有利于提高患者顺应性，降低毒副作用；本专利技术的恩替卡韦多囊脂质体可持续释放治疗剂量的恩替卡韦，使乙肝病毒复制处于持续抑制状态，减轻或者终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展；恩替卡韦多囊脂质体可以通过注射给药，局部、区域和系统药物传递，可以增加局部组织药物水平，而且对肝脏网状内皮系统有一定被动靶向性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有明显缓释效果的恩替卡韦多囊脂质体及其制备方法。本专利技术的恩替卡韦多囊脂质体具有包封率高、低渗漏、高载药量、药效持久、血药浓度平稳、副作用少等特点。本专利技术提供一种恩替卡韦多囊脂质体，其包括下列组分：恩替卡韦、脂质成分、酸调节剂、渗透压调节剂和辅助乳化剂，其中脂质成分包括三油酸甘油酯、中性磷脂和胆固醇。作为本专利技术的一种实施方式，三油酸甘油酯、中性磷脂及胆固醇重量比为1：3～50：1～30，优选为1：6～35：1～22，更优选为1：8～22：4～8。本专利技术所述中性磷脂是指处于其等电点时净电荷为零的磷脂，可选自卵磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺中的一种或几种的混合物。优选为卵磷脂、氢化大豆磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺中一种或几种的混合物；最优选为卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱。本专利技术所述的酸调节剂可选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、葡萄糖醛酸中的一种或几种的混合物。优选为柠檬酸、盐酸或醋酸，最优选为盐酸。作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术所述的脂质成分中还可含有带电荷的类脂。本专利技术所述的带电荷的类脂可选自二棕榈酰磷脂酰甘油、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酸酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇中的一种或几种的混合物；优选为二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酸酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰甘油的一种或几种的混合物，最优选为二棕榈酰磷脂酰甘油或二棕榈酸酰磷脂酰丝氨酸。本专利技术所述带电荷的类脂与中性磷脂的重量比可为1:7～11。本专利技术所述渗透压调节剂可为本领域常用的调节渗透压的物质，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖等碳水化合物类以及氯化钠等水溶性金属盐，优选为蔗糖和/或葡萄糖。本专利技术所述辅助乳化剂可选自聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐、羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、明胶、海藻酸钠和聚乙烯吡咯烷酮、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或精氨酸中的一种或几种混合物，优选为赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或精氨酸中的一种或几种混合物，最优选为精氨酸。本专利技术还提供一种上述恩替卡韦多囊脂质体的制备方法，可包括下列步骤：①将脂质成分溶于有机溶剂中，以作为脂质相，其中脂质成分包括中性磷脂、胆固醇及三油酸甘油酯；②将恩替卡韦溶于含酸调节剂和渗透压调节剂的水溶液中，作为内水相；③将步骤②所述的内水相加入脂质相中，混合乳化制得油包水型(W/O)初乳；④将步骤③所述的油包水型初乳加入外水相中，搅拌形成水包油包水(W/O/W)型复乳，其中外水相中含有辅助乳化剂和渗透压调节剂；⑤除去步骤④得到的复乳中的有机溶剂，制得恩替卡韦多囊脂质体初品；⑥用等渗溶液洗涤上述恩替卡韦多囊脂质体初品，再分散于等渗溶液中，制得恩替卡韦多囊脂质体成品。作为本专利技术的一种实施方式，步骤①所述的脂质相中有机溶剂为能溶解脂质成分的任何溶剂，可选自乙醚、氯仿、二氯甲烷、异丙基乙醚、四氢呋喃、卤代醚和卤代酯中的一种或几种，本专利技术优选为氯仿或氯仿和乙醚的混合物，最优选为氯仿和乙醚的混合物。作为本专利技术的一种实施方式，步骤②所述的内水相中的酸调节剂为盐酸、柠檬酸或醋酸，优选为盐酸，更优选为30～100mM的盐酸。作为本专利技术的一种实施方式，步骤②所述的内水相中渗透压调节剂为蔗糖。作为本专利技术的一种实施方式，步骤④所述的外水相的渗透压调节剂优选为葡萄糖。作为本专利技术的一种实施方式，步骤③和④所述混合乳化的方法可采用如搅拌、振荡、超声处理、高速剪切等方法来完成，本专利技术优选为高速剪切。作为本专利技术的一种实施方式，步骤⑤所述去除有机溶剂的方法可采用如气流吹干、减压蒸发等，通常选用氮气、氦气、氩气、氢气、二氧化碳等气体吹干溶剂，本专利技术优选氮气吹干。作为本专利技术的一种实施方式，步骤⑤所得的恩替卡韦多囊脂质体混悬液可用离心、透析或膜滤的方法去除其中的游离药物，本专利技术选用离心，然后用生理盐水稀释悬浮，即可得恩替卡韦多囊脂质体的混悬液制剂。本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果：①将水中微溶的恩替卡韦制成了包封率高、稳定性好、低渗漏的多囊脂质体②药物缓慢释放，延长药物作用时间和药效时间，减少用药次数，提高病人顺应性，使用方便③使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，达到稳定药效浓度持续抑制病毒复制④可以减少用药的总剂量，具有一定肝靶向性，提高生物利用度。附图说明图1是本专利技术恩替卡韦多囊脂质体体外释放的药时曲线。具体实施方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。下列本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦多囊脂质体，其特征是包括下列组分：恩替卡韦、脂质成分、酸调节剂、渗透压调节剂和辅助乳化剂，其中脂质成分包括三油酸甘油酯、中性磷脂和胆固醇。

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦多囊脂质体，其特征是包括下列组分：恩替卡韦、脂质成分、酸调节剂、渗透压调节剂和辅助乳化剂，其中脂质成分包括三油酸甘油酯、中性磷脂和胆固醇，三油酸甘油酯、中性磷脂及胆固醇重量比为1：8～22：4～8，所述酸调节剂为盐酸。2.权利要求1所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述中性磷脂选自卵磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺中的一种或几种的混合物。3.权利要求2所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述中性磷脂选自卵磷脂、氢化大豆磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺中一种或几种的混合物。4.权利要求3所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述中性磷脂选自卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱。5.权利要求1所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述渗透压调节剂选自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、氯化钠。6.权利要求5所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述渗透压调节剂为蔗糖和/或葡萄糖。7.权利要求1所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述辅助乳化剂选自聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐、羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、明胶、海藻酸钠和聚乙烯吡咯烷酮、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或精氨酸中的一种或几种混合物。8.权利要求7所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述辅助乳化剂选自赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或精氨酸中的一种或几种混合物。9.权利要求8所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述辅助乳化剂为精氨酸。10.权利要求1所述的恩替卡韦多囊脂质体，其特征是所述脂质成分还包括带电荷的类脂，所述带电荷类脂选自二棕榈酰磷脂酰甘油、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酸酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇中的一种或几种的混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王善春，张喜全，顾红梅，刘玉歆，王祥建，张来芳，沈永铭，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32