一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体。所述多囊脂质体包括下列重量份的各组分：贝伐珠单抗1份、脂质0.2‑150份、渗透压调节剂5‑500份、辅助乳化剂6‑200份。一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体的制备方法，按照内水相与脂质相的体积比为1:1‑1:10，将所述内水相分散到所述脂质相中，形成W/O初乳；按照所述W/O初乳和所述外水相的体积比为1:1‑1:5，将所述W/O初乳分散到所述外水相中，形成W/O/W型复乳；将所述W/O/W型复乳转移至外水相中，除去复乳中的有机溶剂，所得溶液500‑3000rpm离心，取下层沉淀，加入生理盐水重新分散，得到本发明专利技术所述多囊脂质体。本发明专利技术所提供的方法，制备的多囊脂质体包封率高，粒径大小在10‑50μm之间，具有良好的缓释作用，减少了给药次数，提高了患者的顺应性。

Multi body liposome for injection of ocular vitreous body and preparation method thereof

The present invention relates to a liposome for injection into the ocular vitreous body. The multivesicular liposomes were including the following parts by weight: Bevacizumab 1 copies, 150 copies, 0.2 lipid osmotic pressure regulator 5 500 copies, 200 copies of 6 coemulsifier. Preparation method of multivesicular liposomes of an eye vitreous body injection, according to the water phase of the lipid phase volume ratio of 1:1 1:10, the internal phase dispersed into the lipid phase formation of W/O aqueous colostrum; according to the W/O colostrum and the outer volume ratio of 1:1 1:5, the W/O colostrum dispersed to the external aqueous phase to form emulsion type W/O/W; the W/O/W type multiple emulsion transfer to the external aqueous phase to remove organic solvent emulsion in the resulting solution 500 3000rpm centrifugal, taking the lower precipitation, adding saline dispersed again and get the multivesicular liposomes. The method provided by the invention, the preparation of multivesicular liposomes with high encapsulation efficiency, particle size between 10 50 m, has a good sustained-release effect, reduced the number of drug, improve the compliance of patients.

【技术实现步骤摘要】
一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体及其制备方法
本专利技术涉及一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体，本专利技术还涉及一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体的制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
年龄相关性黄斑变性(以下简称AMD)是导致老人不可逆视力障碍的首要原因，主要是由于黄斑区结构的衰老性改变。老年性黄斑变性大多发生于45岁以上，其患病率随年龄增长而增高，是当前老年人致盲的重要疾病。AMD分干性(非新生血管性)和湿性(新生血管性)两种。干性AMD是视网膜色素上皮细胞和感光细胞萎缩等引起黄斑区萎缩变性；湿性AMD主要表现为玻璃膜破坏、脉络膜血管侵入视网膜下新生血管的生成。干性AMD约占90％。湿性AMD虽仅占10％，但是其导致严重的视力丧失的比率达到90％以上。欧美AMD患者超过1600万人，预计2020年将达2500万人。中国老人的AMD患病率为1.89％-15.5％，每年新发约30万例。激光疗法曾一度是湿性AMD的主要疗法，近年来随着各大制药巨头对该疾病治疗药物研究的深入，第一个湿性AMD治疗药物(注射用维替泊芬)、抗VEGF治疗药物(如哌加他尼钠注射剂)、重组人源化单克隆抗体(Avastin、Lucentis、Eylea)相继问世，蛋白酪氨酸激酶抑制剂(AL-39324、帕唑帕尼)已在临床试验中，市场前景不容忽视。但目前上市制剂大多数以注射液形式玻璃体注射给药，以贝伐单抗为例，Bevacizumab，分子量149kDa，其普通注射剂商品名是安维汀，由罗氏公司研发并于2004年在美国首先上市，被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌、转移或晚期非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌及转移性肾细胞癌。2005年，Rosenfeld等首次通过Bevacizumab治疗年龄相关性黄斑变性后，Bevacizumab被眼科医生广泛用于眼内新生血管性疾病的治疗，包括湿性黄斑变性，增殖性糖尿病视网膜病变，新生血管性青光眼，特发性脉络膜新生血管等，并取得了良好效果。但由于Bevacizumab注射液在玻璃体中半衰期较短，为3-5天，临床治疗上采取每隔28天进行一次玻璃体注射，这极大增加了患者的痛苦与经济负担，更重要的是频繁注射给药容易引起并发症的发生，如玻璃体出血，视网膜脱离，眼内炎，白内障等。多囊脂质体为非同心圆蜂窝状结构，由若干个小室组成的一个近似球形的制剂。其是在1983被研制出的一种新型多囊脂质体，主要用于包封水溶性好的药物，具有包封率高，稳定性好等优点。其特点是能在注射部位或给药腔内大量积聚，在释放过程中，每个包药的小室逐渐破裂释放药物，具有良好的缓释目的和贮库效应，其可减少患者给药次数，提高顺应性。CN201210579417.9公开了一种含贝伐单抗的长效缓释微球的制备方法，但其微球材料为聚丙交酯-乙交酯及聚酸酐等，其降解后生成乳酸等的酸性物质，该降解产物易在眼部产生炎症反应及并发症，而多囊脂质体的脂质成分无刺激性，安全可靠，不会出现上述类似情况。目前尚未有多囊脂质体用于眼部玻璃体注射的报道。因此，有必要提出有效的技术方案，研发出一种缓控释制剂使其在眼部达到有效、稳定的治疗浓度，减少患者给药次数，增加顺应性，以解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种副作用低、包封率高，具有长效缓释可控的眼部玻璃体注射用多囊脂质体。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体，所述多囊脂质体包括下列重量份的各组分：贝伐珠单抗1份、脂质0.2-150份、渗透压调节剂5-500份、辅助乳化剂6-200份；所述脂质包括中性磷脂、三甘油酯、带电荷磷脂和胆固醇；其中，所述中性磷脂占脂质总质量的百分比为20-60％，所述三甘油酯占脂质总质量的百分比为5-20％，所述带电荷磷脂占脂质总质量的百分比为5-20％，所述胆固醇占脂质总质量的百分比为10-50％。优选的，所述中性磷脂是二油酰基磷脂酰胆碱，所述三甘油酯是三油酸甘油酯，所述带电荷磷脂是二棕榈酰磷脂酰甘油。优选的，所述多囊脂质体的粒径为10-50μm。本专利技术还提供一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体的制备方法，包括如下步骤：(1)配制含渗透压调节剂的贝伐珠单抗溶液作为内水相；(2)配制中性磷脂、三甘油酯、带电荷磷脂和胆固醇作为脂质，将所述脂质溶于有机溶剂中，得到脂质相；其中，所述中性磷脂占脂质总质量的百分比为20-60％，所述三甘油酯占脂质总质量的百分比为5-20％，所述带电荷磷脂占脂质总质量的百分比为5-20％，所述胆固醇占脂质总质量的百分比为10-50％；(3)配制含渗透压调节剂和辅助乳化剂的水溶液作为外水相；(4)按照所述内水相与所述脂质相的体积比为1:1-1:10，将所述内水相分散到所述脂质相中，形成W/O初乳；(5)按照所述W/O初乳和所述外水相的体积比为1:1-1:5，将所述W/O初乳分散到所述外水相中，形成W/O/W型复乳；(6)将所述W/O/W型复乳转移至外水相中，除去复乳中的有机溶剂，所得溶液500-3000rpm离心，取下层沉淀，加入生理盐水重新分散，得到本专利技术所述多囊脂质体；所述W/O/W型复乳与外水相体积比为1:1-1:4。优选的，将步骤(4)所述内水相分散到脂质相中，其中所述分散的条件为：分散速度8000-12000rpm，分散时间3-5min。优选的，将步骤(5)所述初乳分散到外水相中，其中所述分散的条件为：分散速度为4000-7000rpm，分散时间1-3min。本专利技术还涉及一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体在制备治疗或预防年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。本专利技术提供了用于眼部玻璃体注射的以治疗眼部疾病的多囊脂质体，其脂质成分在玻璃体内降解成无刺激性成分，不会造成炎症及并发症的发生；同时延长药物在玻璃体的释放时间，减少患者用药痛苦。本专利技术所提供的方法，制备的多囊脂质体包封率高，粒径大小在10-50μm之间，具有良好的缓释作用，减少了给药次数，提高了患者的顺应性。附图说明后文将参照附图以示例性而非限制性的方式详细描述本专利技术的一些具体实施例。附图中相同的附图标记标示了相同或类似的部件或部分。本领域技术人员应该理解，这些附图未必是按比例绘制的。附图中：图1为本专利技术实施例一所述的多囊脂质体的体外释放曲线图。具体实施方式本专利技术涉及一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体，包括贝伐珠单抗、脂质、渗透压调节剂和辅助乳化剂。其中，所述贝伐珠单抗浓度为25-100mg/ml，所述渗透压调节剂质量分数为0.1-10％，所述辅助乳化剂浓度为10-80mmol/L。所述脂质含有中性磷脂、三甘油酯、带电荷磷脂、胆固醇。具体为二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰甘油，胆固醇，三油酸甘油酯。脂质中各原料及其组分的选择，对于本专利技术中多囊脂质体的包封率、球形及分散程度来说是重要的。其中，所述中性磷脂占脂质总质量的百分比为20-60％，所述三甘油酯占脂质总质量的百分比为5-20％，所述带电荷磷脂占脂质总质量的百分比为5-20％，所述胆固醇占脂质总质量的百分比为10-50％。本专利技术中，所述的中性磷脂是二油酰基磷脂酰胆碱，其是形成多囊脂质体的主要成分，只有具有含有双分子层的磷脂，药物才能被包封在其中。本专利技术中，所述的三甘油酯是三油酸甘油酯，其是形成多囊脂质体的关键因素，否则本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体包括下列重量份的各组分：贝伐珠单抗1份、脂质0.2‑150份、渗透压调节剂5‑500份、辅助乳化剂6‑200份；所述脂质包括中性磷脂、三甘油酯、带电荷磷脂和胆固醇；其中，所述中性磷脂占脂质总质量的百分比为20‑60％，所述三甘油酯占脂质总质量的百分比为5‑20％，所述带电荷磷脂占脂质总质量的百分比为5‑20％，所述胆固醇占脂质总质量的百分比为10‑50％。

【技术特征摘要】
1.一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体包括下列重量份的各组分：贝伐珠单抗1份、脂质0.2-150份、渗透压调节剂5-500份、辅助乳化剂6-200份；所述脂质包括中性磷脂、三甘油酯、带电荷磷脂和胆固醇；其中，所述中性磷脂占脂质总质量的百分比为20-60％，所述三甘油酯占脂质总质量的百分比为5-20％，所述带电荷磷脂占脂质总质量的百分比为5-20％，所述胆固醇占脂质总质量的百分比为10-50％。2.如权利要求1所述的眼部玻璃体注射用多囊脂质体，其特征在于，所述中性磷脂是二油酰基磷脂酰胆碱，所述三甘油酯是三油酸甘油酯，所述带电荷磷脂是二棕榈酰磷脂酰甘油。3.如权利要求2所述的眼部玻璃体注射用多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体的粒径为10-50μm。4.一种如权利要求1-3任一项所述的眼部玻璃体注射用多囊脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)配制含渗透压调节剂的贝伐珠单抗溶液作为内水相；(2)配制中性磷脂、三甘油酯、带电荷磷脂和胆固醇作为脂质，将所述脂质溶于有机溶剂中，得到脂质相；其中，所述中性磷脂占脂质总质量的百分比为20-60％，所述三甘油酯占脂质总质量的百分比为5-20％，所述带电荷磷脂占脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：慕宏杰，孙考祥，王毅云，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东,37