作为抗血栓形成的化合物的3-哌啶甲酸衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 公开了式（Ⅰ）的３－哌啶甲酸衍生的化合物，该化合物可用于治疗血小板介导的血栓形成疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术是1994年12月27日提交的序列号为08/364,896的申请的部分继续申请，而序列号为08/364,896的申请又是1994年3月16日提交的序列号为08/213,772的申请的部分继续申请。血小板聚集是对减少因血管损伤而引起的出血的最初的止血反应。然而，这种正常的止血过程的病理学蔓延可以导致血栓形成。血小板聚集的决定性的、常见的途径是纤维蛋白原与活化的、暴露的血小板GPIIb/IIIa的结合。因此，阻碍纤维蛋白原与血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)结合的试剂抑制血小板聚集。因而，这些试剂可用于治疗血小板介导的血栓形成疾病，例如动脉和静脉血栓形成、急性心肌梗塞形成、不稳定绞痛、溶解血栓疗法和血管成形术后的再闭塞、炎症以及各种血管闭塞疾病。纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)是由刺激物活化的，所述刺激物为例如ADP、胶原蛋白和凝血酶，其结合区暴露于维蛋白原的两个不同肽区α链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV，γ400-411)。因为这些肽片段本身已表明可拮抗(抑制)纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合，所以这些片段的仿制品也可用作拮抗剂。实际上，在本专利技术之前，有效的基于RGD或模拟RGD的拮抗剂曾被人披露过，它们既可抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa的结合又可抑制血小板聚集。这些试剂中的一些也已显示出作为抗血栓形成剂的体内功效，而且在某些情况下，还已被用于与溶解纤维蛋白疗法相结合(例如t-PA或链激酶)。本专利技术的公开内容本专利技术涉及下面通式(I)所代表的化合物 其中X1、X2、Y、Z、R2和A如下文所定义。基于纤维蛋白原γ400-411的结构特征的这些化合物是用于治疗血小板介导的血栓形成疾病的血小板聚集抑制剂，所述血小板介导的血栓形成疾病有例如动脉和静脉血栓形成、急性心肌梗塞形成、溶解血栓疗法和血管成形术后的再闭塞、炎症和不稳定绞痛和各种血管闭塞疾病。这些化合物还可用作抗血栓形成剂，用于与溶解纤维蛋白疗法相结合(例如t-PA或链激酶)。含有这些化合物的药物组合物也是本专利技术的一部分。本专利技术的详细描述更具体地讲，本专利技术涉及下列式(I)化合物 其中X1和X2可相同或不同，并且选自H2或O。优选X1和X2各自均为O。Y是(CH2)m、CH(NHCOR3)(CH2)m或CH(NH2)(CH2)m。A为NHR1、C(NH)NH2或环中含有一个氮的环烷基环，其中该环选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基中的任何一个。更优选的是，该环选自哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基中的任何一个。Z为(CH2)n或CH(CO2R4)(CH2)n，优选Z为(CH2)2。R1为H、烷基或CH(NH)NH2。更优选R1为H或烷基。最优选R1为氢。R2为H或烷基。优选R2为氢。R3为烷氧基或烷基。优选R3为叔丁氧基或甲基。最优选R3为叔丁氧基。R4为烷基或芳烷基，例如苄基。优选R4为甲基。R6为H、烷基或芳烷基，例如苄基。若R6不为H；则其为前药形式。m为整数0、1、2或3。n为整数0、1或2。除非另外指出，本专利技术中作为单独的基团或一个取代基的一部分所用的烷基和烷氧基包括具有1-8个碳原子的直链或支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是从先前所述的直链或支链烷基形成的含氧醚类。环烷基含有5-8个碳原子，并且优选6-7个碳原子。本文中单独或与其它术语结合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，例如苯基或萘基。术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。本专利技术的化合物还可以以可药用盐的形式存在。所述可药用盐一般呈这样的形式，其中1-哌啶取代基上的氮用无机或有机酸质子化。然而若X2为H2，则环氮可以形成盐。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲硫酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖酸或三氟乙酸。特别优选的本专利技术化合物包括下式所代表的化合物 R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NHBoc R6为苄基(Bn)(CP#1)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NHBoc R6是H(CP#2)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝D-NH-Boc R6是H(CP#3)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NH2R6是H(CP#4).R＝H m＝3 n＝2 R5＝H R6是H(CP#5)；R＝H m＝3 n＝1 R5＝L-NHAcR6是H(CP#6)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NHAc R6是H(CP#7)；R＝C(NH)NH2m＝2 n＝2 R5＝L-NHBoc R6是H(CP#8)；R＝H m＝3 n＝3 R5＝L-NHBoc R6是H(CP#9)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝D-NH2R6是H(CP#10)；R＝H m＝3 n＝3 R5＝D-NHBoc R6是H(CP#11)；R＝H m＝3 n＝1 R5＝D-NHBoc R6是H(CP#12)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝D-NHAc R6是H(CP#13)；CP#3的3-S-异构体R6是H(CP#14)；R＝i-Prm＝3n＝2XL-NHBoc R2是H(CP#15)；CP#3的3-R-异构体R6是H(CP#16)； 本专利技术化合物可以从可商购的起始原料开始按下列反应路线AA、AB、AC和AD 来制备。其中X1和X2各自均为氧的本专利技术化合物可以按下列路线AA来制备。在该路线中，3-哌啶甲酸(外消旋混合物或任何一种单独的对映体)可以用低级烷基醇及催化量的酸在约室温至回流温度下处理，得到作为酸盐的酯衍生物AA1。典型的醇类(包括乙醇、甲醇、异丙醇和丁醇)可以与诸如对甲苯磺酸、HCl或硫酸等酸性催化剂匹配。优选的试剂是甲醇和HCl。衍生物AA1可以在环氮上用各种酰化剂酰化，得到衍生物AA2。典型的反应条件包括将AA1用酰化剂和一当量的有机碱在惰性溶剂中在室温下处理15分钟至2小时。优选的酰化剂为用偶合剂例如DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)和BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯活化的氨基被保护的氨基酸或者氨基被保护的氨烷基羧酸类。但氨基被保护的酸衍生物例如酸酐类、N-羟琥珀酰亚胺类、以及酰氯类也可以使用。适宜的保护基团包括氨基甲酸低级烷基酯类、氨基甲酸支链烷基酯类、氨基甲酸苄酯类、乙酰胺类和取代的乙酰胺类。对酰化剂及其氨基保护基团的选择是决定其中X1和X2为氧的式I化合物中取代基Y和R1的因素。在路线AA中，保护的氨基酸是式NH(Boc)CHCO2H(CH2)nN(Cbz)的二氨基酸，它可以在该路线的后面对这两个氨基进行选择性保护。这种选择仅用于说明本专利技术而不是用于限制本专利技术。衍生物AA2可以用碱和适宜的溶剂混合物处理，得到盐衍生物AA3。适宜的无机碱包括NaOH、K本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所代表的化合物或其对映体或可药用盐：＊＊＊其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］可相同或不同，并且选自Ｈ↓［２］或Ｏ；其中Ｙ选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、ＣＨ（ＮＨＣＯＲ↑［３］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或ＣＨ（ＮＨ↓［２］）ＣＨ ↓［２］）↓［ｍ］中的任何一个基团；其中Ａ选自下列基团中的任何一个基团：ＮＨＲ↑［１］、Ｃ（∶ＮＨ）ＮＨ↓［２］或环中含有氮的环烷基环，该环选自哌啶－２－基、哌啶－３－基、哌啶－４－基、吡咯烷－２－基和吡咯烷－３－基中的任何一个基团； 其中Ｚ选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或ＣＨ（ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］中的任何一个基团；其中Ｒ↑［１］选自Ｈ、烷基或ＣＨ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］中的任何一个基团；其中Ｒ↑［２］选自Ｈ或烷基中的任何一个基团；其中 Ｒ↑［３］选自烷氧基或烷基中的任何一个基团；其中Ｒ↑［４］为烷基或芳烷基；其中Ｒ↑［６］为Ｈ、烷基或芳烷基；其中ｍ为整数０、１、２或３；其中ｎ为整数０、１或２。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MP比弗斯，P安德雷戈登，W赫斯特拉，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]