6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制备方法技术

本发明专利技术叙述新的６－取代嘌呤哌嗪衍生物。这个新的衍生物用于强心剂和抗心律不齐剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下面进一步描述的化合物 这些化合物是有用的心血管剂。特别在急性或慢性心力衰竭情况下，这些化合物具有增强收缩力的活性，并特别用于强心剂以改善心脏的排出力。在治疗或予防心律不齐中，这些化合物是有用的抗心律不齐剂。英国专利申请GB2186573和德国专利申请DE3703633涉及具有强心和抗心律不齐活性的嘌呤衍生物，结构式如下 其中R优选未取代二苯基二烷基基团。上式的侧链是连在环氮原子(3，7或9)上，但不是连在R1R2或R3上。美国专利4，460，586涉及下式的3-氨基丙氧基芳基衍生物 这些化合物用于强心剂、抗心律不齐和α-、β-肾上腺素能受体阻滞剂。这个美国专利是一系列已发表要求保护不同的4-取代吲哚衍生物专利中的一个。美国专利3，919，226描述了下式嘌呤化合物 其中R1是氢或低级烷基;R2是被卤素、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基或苄基;A是任意被羟基取代的低级亚烷基。这些化合物具有抗浮肿、抗炎症和抗过敏性活性。本专利技术是下面通式的6-取代嘌呤基哌嗪衍生物 其中R1是氢、C1-C4低级烷基、环戊基、环己基、苄基、C2-C6低级链烯基、C2-C6低级链炔基、四氢吡喃基或四氢呋喃基;R2和R3可以相同或不同，可以不是取代基或是氧;R4是萘基、吡啶基、噻吩基、CHR5R6、或CR5R6(当y是c＝时)，苯基或取代苯基其中取代基可以是C1-C4低级烷基，C1-C4低级烷氧基、CF3、卤素、全卤、NO2或CN;R5和R6可以相同或不同，可以是吡啶基、噻吩基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基、CF3、卤素、全卤、NO2或CN;Z可以是氢、CN、C1-C4低级烷基、卤素、羟基、氨基或CO2R7，其中R7是氢、C1-C4低级烷基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4低级烷基、NO2、卤素、CN或CF3;X是S、O、NH或NR8，其中R8是C1-C4低级烷基;M可以是CH2、CHOH、CHOCOR9或CHOR9，其中R9是直链或支链C1-C8低级烷基、SO3H、苯基或取代苯基，其中在苯环上的取代基是C1-C4低级烷基、CF3、卤素、C1-C4低级烷氧基、NO2或CN;Q可以是CH2或(CH2)2;和Y是氮、或当R4是CR5R6时是有双链的碳原子(C＝);规定条件是(a)当Y是N及R4是除CR5R6外的任一取代基时，X是S或O;(b)当R4是CHR5R6或CR5R6，R2和/或R3是氧，和/或Q是(CH2);和(c)当R4是CHR5R6或CR5R6，至少R5和R6中的一个是芳族基。本专利技术也包括这些6-取代嘌呤哌嗪衍生物的旋光活性异构体。该通式化合物用作哺乳动物的心血管剂，特别作强心剂，也可以作抗心律不齐剂。从最广泛意义上说，本专利技术涉及具有增强收缩力活性的6-取代嘌呤基哌嗪衍生物。本专利技术其中X是硫的化合物的制备如途径1所述。途径1 在这个途径中，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用碱如胺(例如三乙胺)，金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)，或金属氢化物(如氢化钠)处理适当取代的6-巯基嘌呤衍生物1。然后用适当取代的烷基化剂(如氯化物2或环氧化物3)与所生成的阴离子反应，在大约0°到100℃温度下，使上述反应物反应大约2到200小时以形成本专利技术4的化合物。为了获得其中R2和/或R3是氧的本专利技术化合物4(即N-氧化物)，用间-氯过氧苯甲酸与化合物4反应。用作烷基化剂的氯化物2和环氧化物3或者从市场上购买，或者通过化学文献并对本
人员适用的方法制得。另一方面，本专利技术中的其中X是硫(S)、NH、NR8或氧(O)的化合物，可以通过途径2所述的方法制备。途径2 在合适的溶剂中，如苯、甲苯、DMF、二甲基亚砜(DMSO)或THF，用适当取代的醇6(其中X是氧)，用胺(其中X是NH或NR8)，或用硫醇(其中X是硫)与六元环中6-位置上具有合适离去基团(L)的适当取代嘌呤5反应，合适的离去基团(L)的例子包括氯、溴或甲基磺酰基。起始原料嘌呤5可以在N-9位上有取代基(R1)，也可没有。反应可以在碱和/或催化剂存在下进行。可以使用的合适碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物和氢化物如钠或钾的氢氧化物，和钠或钾的氢化物及金属钠或钾。还可在相转移剂或冠醚催化剂存在下进行反应，冠醚如18-冠(醚)-6。当N-9基团(R1)是保护基团时，可以用酸(当R1是四氢吡喃基或四氢呋喃基时)，或氢解，(当R1是苄基时)除去保护基。为了获得N-氧化物(即R2和/或R3是氧)也可用间-氯过氧苯甲酸与本专利技术化合物7反应。本专利技术化合物也可以通过途径3所述方法制备。途径3 在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，用酰基氯(如乙酰氯或丙酰氯)或相应酸酐与适当取代醇8反应。这个反应发生在合适的溶剂中(如THF或二氯甲烷)形成酯衍生物9(R10是COR5，其中R5定义如上)。如果烷基碘(如甲基碘)用作烷基化剂时，通常在强碱(如氢氧化钠或氢化钠)存在下进行该反应，以形成醚衍生物10(R8＝R5，其中R5定义如上。在R1是四氢吡喃基的情况下，可用中等酸(如稀盐酸)水解除去保护基。本专利技术其中X是硫的化合物，也可以如用途径4所述制备。途径4 在这个方法中，在合适溶剂中(如乙醇、乙腈、DMF或DMSO)用表氯醇或甲苯磺酸缩水甘油酯处理外消旋的或者旋光活性形成的适当取代6-巯基-嘌呤衍生物1。在大约0-50℃温度，反应时间从几小时到大约10天，得到氯化物衍生物11。在碱存在下(如碳酸氢钠)反应可以任意进行。在反应温度大约15-50℃，把氯化物衍生物11用适当取代二苯甲基哌嗪或者高哌嗪12或不用溶剂或在溶剂中处理大约几小时到几周，得外消旋的或旋光活性形式的嘌呤哌嗪衍生物13。反应中所使用的合适溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和DMSO。嘌呤哌嗪衍生物13也可以与间一氯过氧苯甲酸反应得到化合物13的N-氧化物(即R2和/或R3是氧)。二苯甲基哌嗪和高哌嗪12从商业上可以买到，或依本领域技术人员熟知文献方法制得。不对称二芳基化合物(R4是CHR5R6，R5和R6是芳基)通过下面步骤制备在控制条件下，用有机金属试剂(如2-吡啶锂)与芳族羧酸衍生物(如2-萘基甲酸乙酯)反应得2-萘基2-吡啶酮。该酮与有机金属试剂(如噻吩锂)反应，得1-(2-萘基)-1-(2-吡啶基)-1-(2-噻吩基)甲醇。用下面类似于制备化合物12的方法，这个醇又可以与卤化剂(如噻吩氯)反应，得相应氯甲烷衍生物。用类似制备化合物12中所述的方法，与哌嗪或高哌嗪反应得所需的哌嗪或高哌嗪衍生物。在这个步骤中，通过变化芳族羧酸衍生物与选择有机金属试剂，可以制得各种各样的双-不对称二苯甲基哌嗪和高哌嗪衍生物。通过常规制药技术，可以制备药物组合物。该组合物含与药物载体充分混合的作活性成分的本专利技术化合物。载体可有各种形式，取决于给药所要求的制剂形式，即静脉注射、口服或胃肠外。气雾剂形式的组合物也可以给药。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何一种通常的药物介质，如水、甘醇、油、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂等，(用于口服液体制剂如悬浮剂，酏剂和溶液);或载体如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘接剂、崩解剂等(用于口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂)。由于给药容本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其旋光活性异构体＊＊＊其中Ｒ↓［１］是氢、Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷基、环戊基、环已基、苄基、Ｃ↓［２］—Ｃ↓［６］低级烯基、Ｃ↓［２］—Ｃ↓［６］低级链炔基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可 以相同或不同，不是取代基或是氧；Ｒ↓［４］是萘基、吡啶基、噻吩基、ＣＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］、或ＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］（当Ｙ是Ｃ＝），苯基或取代苯基，其中取代基是Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷基、Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷氧基、ＣＦ↓［３ ］、卤素、全卤、ＮＯ↓［２］或ＣＮ；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以相同或不同，是萘基、吡啶基、噻吩基、苯基或取代苯基，其中取代基是Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷基、Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷氧基、ＣＦ↓［３］、卤素、全卤、ＮＯ↓［２］ＣＮ； Ｚ是氢、ＣＮ、Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷基、卤素、羟基、氨基或ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］是氢、Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷基、ＮＯ↓［２］、卤素、ＣＮ或ＣＦ↓［３］；Ｘ是Ｓ，Ｏ，ＮＨ或ＮＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］是Ｃ↓ ［１］—Ｃ↓［４］低级烷基；Ｍ是ＣＨ↓［２］、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ↓［９］或ＣＨＯＲ↓［９］，其中Ｒ↓［９］是直链或支链Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷基、ＳＯ↓［３］Ｈ、苯基或取代苯基，其中在苯环上的取代基是Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］低级烷 氧基、ＮＯ↓［２］或ＣＮ；Ｑ是ＣＨ↓［２］或（ＣＨ↓［２］）↓［２］；和Ｙ是氮、或当Ｒ↓［４］是ＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］时，Ｙ是有双＊的碳原子（Ｃ＝）、条件是：（ａ）当Ｙ是Ｎ和Ｒ↓［４］是除ＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］外的任何取代基 时，Ｘ是Ｓ或Ｏ；（ｂ）当Ｒ↓［４］是ＣＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］或ＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］，Ｒ↓［２］／或Ｒ↓［３］是氧，和／或Ｑ是（ＣＨ↓［２］）↓［２］；和（ｃ）当Ｒ↓［４］是ＣＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］，至少Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的一 个是芳族基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐尔坦G豪约什，杰弗里B普雷斯，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]