制备对映体纯的噻吩并吡喃衍生物方法技术

描述了制备具有式：＊＊＊的对映体纯的噻吩并吡喃衍生物方法。噻吩并吡喃衍生物是平滑肌张力弛缓剂，故对血管组织有效用，可用于治疗高血压，心绞痛以及其它由不良局部渗透引起的血管疾病。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于制备和分离具有式 的对映体纯的新噻吩并吡喃衍生物的方法，其中R1和R2选自氢，硝基，氰基，卤素如溴、氯、碘、链烷酰基(C2-4)，取代链烷酰基(C2-4)〔其中所述的取代基为卤素如溴、氯、氟或碘〕，苯甲酰基，取代的苯甲酰基〔其中取代基为卤素如溴、氯、碘、烷基(C1-4)、烷氧基(C1-4)、酰基(C2-4)，硝基、氰基或三氟甲基)、烷氧基(C1-4)羰基、CHO、COOH、CONH2、CON(R)2，其中R代表烷基(C1-4)〕，NHCOR，其中R代表烷基(C1-4)，烷氧基(C1-4)，苯基或取代苯基〔其中所述取代基为卤素如溴、氯、碘、低级烷基(C1-4)、低级烷氧基(C1-4)、硝基、氰基、三氟甲基或低级烷酰基(C2-4)〕，烷氧基(C1-4)、羰基、CHO、COOH、CONH2、CON(R)2，其中R代表烷基(C1-4)以及NHCOR，其中R代表烷基(C1-4);其条件是至少一个R1或R2不代表氢;R3和R4选自氢、羟基，链烷酰基(C2-5)，取代链烷酰基〔其中取代基代表CN或CF3〕，低级烷基(C1-4)，环烷基(C3-6)，环烷基羰基(C3-6)，吡啶羰基，苯甲酰基，取代苯甲酰基〔其中，取代基代表卤素如溴、氯、碘，低级烷基(C1-4)，低级烷氧基(C1-4)，低级酰基(C2-4)，三氟甲基，硝基，氰基，RCONH，其中R代表烷基(C1-4)〕或R3R4N一同形成杂环如吡咯，四氢吡咯或哌啶环或具有3-9碳原子和并含有一个或多个杂原子的内酰胺如吡啶酮、吡嗪酮、吡咯烷酮、2，5-哌嗪二酮、异吲哚酮或哌啶酮或取代的含有3-9个碳原子的内酰胺〔其中取代基为羟基、低级烷氧基(C1-4)、低级链烷酰基(C2-4)，卤素如溴、氯、碘，低级烷基(C1-4)，硝基、氰基或三氟甲基〕;R5代表羟基、烷氧基(C1-6)、链烷酰氧基(C2-7)、苯甲酰氧基，取代的苯甲酰氧基(其中取代基为卤素如溴、氯、碘、低级烷基(C1-4)，低级烷氧基(C1-4)，低级链烷酰基(C2-4)，硝基，氰基或三氟甲基);以及R6和R7代表氢或烷基(C1-4)以及一同形成具有5-8个碳原子的环。取代噻吩并吡喃衍生物是平滑肌张弛缓剂，故对血管组织有效用，可用于治疗高血压病，心绞痛，cardioprotection以及其它由不良局部渗透引起的血管疾病(如雷诺病)。其它可能的效用包括治疗支气管扩张，子宫收缩，肠蠕动疾病(gut motility disorders)，脱发，asthma glucoma以及失禁的治疗。本专利技术的噻吩并吡喃衍生物及其这些化合物的制备方法已在1989年9月6日申请的，顺序号为401，628的美国专利申请中公开和保护。顺序号401，628所公开内容结合于此作为参考。制备得到的本专利技术噻吩并吡喃衍生物为外消旋混合物。现已确定混合物中活性较高的异构体为(-)对映体。尽管少量较高活性对映体可通过手性HPLC方法制得，但在本专利技术之前，还没有公开过制备足量的对映体的纯噻吩并吡喃衍生物的方法。本专业人员知道，拆分醇的外消旋混合物可通过使外消旋混合物与对映体的纯酸衍生物反应，生成可通过物理方法分离的非对映体混合物。或者，这种外消旋醇与酸酐，如邻苯二甲酸酐，反应，例如，生成非对映体的酸式酯，再与光学活性胺反应形成非对映盐，然后将盐用物理方法分离。在后一种情况下，分离后，醇的纯对映体分离可用碱如氢氧化钠或氢氧化钾处理使所分离得到的非对映体酯皂化来完成。〔Vogel，Textbook of Practical Organic Chemistry，4th Edition，Longman Grongman Group Ltd.，England(1978)，PP.575-589〕。由于不可预见的取代噻吩衍生物的不稳定性，常规的拆分醇的方法不适合本专利技术噻吩环上具有作为取代基的吸电子基团(R1R2)的噻吩并吡喃衍生物。制备对映体的纯噻吩并吡喃衍生物的方法由反应式1说明，反应式1 其中R1、R2、R3和R4的定义如上，M选自-NHCH(CH3)Ph， 氧基、 基、(CH2O)(CF3)苯基以及莰基。从反应附图说明图1可知道，外消旋5，6-二氢-6-羟基-5，5-二取代-7-(取代的)噻吩并吡喃(1)用手性拆分助剂，例如，(-)α-甲基苄基异氰酸酯， 氧基乙酸，氯甲酸 酯，甲氧基α-三氟甲基苯基乙酸以及樟脑酸氯化物，处理形成相应的氨基甲酸酯或酯(22，26)。反应通常在惰性溶剂如苯，甲苯，二甲苯或THF中进行。在该反应步骤中，最好使用催化量的2-N，N-二甲氨基乙醇。(+)非对映体(2b)通过从合适的溶剂如乙酸乙酯，及戊醇或乙酸乙酯和戊烷混合溶剂分级结晶分离得到。将重结晶后的滤液柱色谱分离，得到高产率2b(+)并生成其它异构体2a(-)。每种异构体的氨基甲酸酯或酯然后在乙醇中裂解，优先使用碱性条件，如乙醇钠，得到纯对映体3a(-)和3b(+)。将3a(-)或3b(+)与合适的亲电子试剂例如溴、硝酸、乙酰氯以及乙酐，反应得到本专利技术的对映体的纯取代的噻吩并吡喃醇衍生物。按照可结合到本申请作为参考的美国专利申请顺序号401，628中公开和叙述的方法制备取代的噻吩并吡喃衍生物。直接利用拆分助剂如氯甲酸 酯、 氧基乙酸、Mosher盐，(-)-α-莰酸氯化物，猪胰脏脂酶或猪肝酯酶拆分外消旋取代的噻吩并吡喃醇衍生物的尝试是不成功的。用(-)-α-甲基苄基异氰酸酯处理外消旋取代的噻吩并吡喃醇得到非对映体氨基甲酸酯，再利用柱色谱分离。但是，所有水解氨基甲酸酯的试验都导致分解。噻吩环上的吸电子基团对分子的反应性和稳定性产生相当大的预料不到的变化。尤其是，取代的噻吩并吡喃衍生物对碱性条件十分敏感，甚至当处在有机溶剂如二氯甲烷中也会缓慢分解。由于取代噻吩并吡喃衍生物的不可预料的化学不稳定性，常规的拆分外消旋混合物方法对于制备本专利技术纯的对映体衍生物是不可行的方法。下列实施例中，通过制备(-)反式-5，6-二氢-6-羟基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代-哌啶-1-基)-7-H-噻吩并〔3，3-b〕-吡喃来说明拆分方法，但该方法对于制备反应图1中叙说的所有化合物是通用的。实施例更详细地叙述了本专利技术，并且只是用来说明本专利技术但并不限制本专利技术。熔点由Thomas Hoover毛细管熔点仪测量，且未经校正。所有化合物的光谱(IR，1H NMR，MS)与其给定结构相符，并由薄层色谱纯化。1H NMR由Brucker WP-100FT或GE-QE-300光谱仪测试，MS在Finnigan Mat 8230上利用解析化学电离技术测试。230-400目的硅胶60可用于快速色谱以及中压(medium pressure)色谱。实施例13-甲氧基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩在0-5℃将3-甲氧基噻吩(21.3g，0.187mol)〔S.Gronowitz，Arkiv.Kemi.，1958，12，239〕的二氯甲烷(50ml)溶液缓慢加到3，3-二甲基烯丙酰氯(22ml，0.19mol)和氯化锡(Ⅳ)(23ml，0.19mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中。在0～5℃搅拌1小时后，溶液倾倒冰水中(1L)。分离有机层，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有式：＊＊＊的对映体纯的噻吩并吡喃衍生物的方法，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］选自氢，硝基，氰基，卤素如溴，氯，碘，链烷酰基（Ｃ↓［２－４］），取代的链烷酰基（Ｃ↓［２－４］）［其中取代基为卤素如溴，氯，氟或碘］，苯甲酰基，取代的苯甲酰基［其中取代基为卤素如溴，氯，碘，烷基（Ｃ↓［１－４］），烷氧基（Ｃ↓［１－４），酰基（Ｃ↓［２－４］），硝基，氰基或三氟甲基］，烷氧基（Ｃ↓［１－４］）羰基，ＣＨＯ，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＯＮ（Ｒ）↓［２］，其中Ｒ代表烷基（（Ｃ↓［１－４］）］，ＮＨＣＯＲ，其中Ｒ代表烷基（Ｃ↓［１－４］），烷氧基（Ｃ↓［１－４］），苯基或取代苯基［其中取代基为卤素如溴，氯，碘，低级烷基（Ｃ↓［１－４］），低级烷氧基（Ｃ↓［１－４］），硝基，氰基，三氟甲基或低级链烷酰基（Ｃ↓［１－４］）］，烷氧基（Ｃ↓［１－４］，羰基，ＣＨＯ，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＯＮ（Ｒ）↓［２］，其中Ｒ代表烷基（Ｃ↓［１－４］）以及ＮＨＣＯＲ，其中Ｒ代表（Ｃ↓［１－４］），其条件是，至少一个Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］不代表氢；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］选自氢，羟基，链烷酰基（Ｃ↓［２－５］），取代的链烷酰基，其中取代基为ＣＨ或ＣＦ↓［３］，低级烷基（↓［１－４］），环烷基（Ｃ↓［３－６］），环烷基羰基（Ｃ↓［３－６］），吡啶羰基，苯甲酰基，取代苯甲酰基［其中取代基代表卤素如溴，氯，碘，低级烷基（Ｃ↓［１－４］）低级烷氧基（Ｃ↓［１－４］），低级酰基（Ｃ↓［２－４］），三氟甲基，硝基，氰基，ＲＣＯＮＨ，其中Ｒ代表烷基（Ｃ↓［１－４］）］或Ｒ↓［３］Ｒ↓［４］Ｎ－同形成杂环如吡咯，四氢吡咯或哌啶环或具有３－９个碳原子且并含有一个或多个杂原子的内酰胺如吡啶酮，吡嗪酮，吡咯烷酮，２，５－哌嗪二酮，异吲哚酮（ｉｓｏｉｎｄｏｌｏｎｅ）或哌啶酮或含有３－９个碳原子的取代的内酰胺［其中的取代基为羟基，低级烷氧基（Ｃ↓［１－４］），低级链烷酰基（Ｃ↓［２－…。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JB普雷斯，PJ桑菲利波，M乌尔班斯基，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]