新的由D3衍生的D‑对映体肽及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的D‑对映体A‑β‑寡聚体‑结合肽，它们的同源体、片段、部分和多聚物，及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的由D3衍生的D-对映体的A-β-寡聚体-结合肽及其特别是在医药中的用途。由于近几十年来的人口发展，患有因年老而引起的疾病的人数在增加。在此特别提到的是所谓的阿尔茨海默病(AD，阿尔茨海默痴呆，拉丁文＝Morbus Alzheimer)。阿尔茨海默病的特征是淀粉状蛋白β肽(A-β肽)的细胞外沉积。这种A-β肽的沉积以斑块形式典型地被确定在死后的AD患者的大脑中。因此，该疾病的产生和发展归咎于A-β肽的各种形式例如原纤维。另外，数年来小的、可自由扩散的A-β-寡聚体被看作是AD发生和发展的主要起因。A-β-单体，作为A-β-寡聚体的基件，在人体中持续产生并且可能是本身无毒性的。可能的是其甚至具有神经保护性功能。取决于它们的浓度，A-β-单体可偶然地聚集在一起。所述浓度取决于它们在身体中形成和降解的速率。随着年龄的增长，在身体中出现升高的A-β-单体浓度，由此单体自发地聚集到一起形成A-β-寡聚体变得越来越可能。如此产生的A-β-寡聚体可类似于朊病毒地增生并最终导致阿尔茨海默病。至今没有针对AD起因的活性成分或药物。目前所使用并被批准的药物缓和在AD情况下出现的症状。但它们却不能够延缓疾病的进展或导致病愈。存在一些物质，在动物实验中显示出预防方面的成功，但没有(非必然地)显示出在AD治疗方面的成功。AD的预防和治疗或甚至治愈之间的重要区别在于这样的事实，即预防有可能通过防止第一个A-β-寡聚体的形成就已经实现了。对于预防，一些、少量的对A-β-寡聚体不必具有高亲和性和选择性的A-β-配体是足够的。由许多单体形成A-β-寡聚体是高级数的反应并由此以高次方与A-β-单体浓度关联。因此，活性A-β-单体浓度的小幅降低就已经导致对形成第一个A-β-寡聚体的防止。至今在开发中的更可能是预防性的治疗配方和物质基于该机理。在AD的治疗中却是从完全改变了的境况出发。在此，存在A-β-寡聚体或可能的还甚至更大的多聚物或原纤维，它们通过类似朊病毒的机制增生。然而这种增生却是较低级数的反应并因此几乎不再依赖于A-β-单体浓度。由现有技术已知的物质以不同的方式和方法减少A-β-单体和/或寡聚体的浓度。对此，例如γ-分泌酶-调节剂是已知的，其在动物实验中用于预防。由WO 02/081505已知结合A-β肽的D-氨基酸的各种序列。这些由D-氨基酸构成的序列以4μmol的解离常数(KD)结合淀粉状蛋白β肽。由WO 2011/147797已知的由氨基吡唑和肽组成的杂交化合物防止A-β-寡聚化。对于在动物实验中显示积极结果的许多物质，在对人的临床研究中不能证实这种效果。在II期和III期临床研究中只允许治疗被明确诊断为AD的人。在此，A-β-单体浓度的微小降低不再足以防止由已经存在的A-β-寡聚体再更多地形成，例如通过类似朊病毒的机制。为了影响疾病进程，A-β-寡聚体的增生或更好地是破坏它们或者使它们变得无害是完全必要的。目前，主要通过神经精神测试检查已经出现痴呆症状的人来诊断AD。然而已知的是，A-β-寡聚体和随时间推移在疾病进程中随后的原纤维和斑块在出现症状的直至20年前在患者大脑中产生，并可能已经造成不可逆的损伤。然而，在实践中至今还没有可能在症状爆发前诊断AD。因此进一步存在对新化合物(活性物质)的需求，其非常特异地并以高亲和性与A-β-寡聚体结合，并因此防止它们的增生。这种化合物应当不表现有不希望的副作用，特别是不引起免疫反应。此外，所述化合物应当识别毒性A-β-寡聚体并因此还识别低浓度的小的、可自由扩散的寡聚体，完全清除和/或防止它们(朊病毒似的)增生。此外，还存在对新化合物的需求，其作为探针可用于A-β-寡聚体的识别和标记，特别是如果疾病还没有进一步发展且寡聚体仅以微小的量出现。本专利技术进一步的任务是提供这样的物质，其不仅如同绝大多数现有技术已知的化合物针对细胞外A-β肽，还靶向结合溶解性A-β-寡聚体。此外，所述新化合物应当抑制或防止A-β肽的原纤维形成。此外，任务是提供新的肽，优选D-对映体的D-肽D3(SEQ ID NO：11)的衍生物，其相比于D3具有高效的特性。所述特性尤其是对A-β品种的结合亲和性和结合特异性、A-β原纤维形成的抑制、A-β细胞毒性的抑制、A-β-寡聚体的沉淀、将A-β-原纤维转变为非毒性非淀粉样蛋白形成状态的(amyloidogene)品种。通过包含根据SEQ ID NO：1(D3-Delta-HTH)，SEQ ID NO：2(RD2)，SEQ ID NO：3(RD 1)，SEQ ID NO：4(RD3)，SEQ ID NO：5(DB3)，SEQ ID NO：6(NT-D3)，SEQ ID NO：7(DB1)，SEQ ID NO：8(DB2)，SEQ ID NO：9(DB4)和/或SEQ ID NO.10(DB5)的氨基酸序列和/或它们的同源体、片段和部分的肽解决这些任务。还通过SEQ ID NO：1(D3-Delta-HTH)，SEQ ID NO：2(RD2)，SEQ ID NO：3(RD 1)，SEQ ID NO：4(RD3)，SEQ ID NO：5(DB3)，SEQ ID NO：6(NT-D3)，SEQ ID NO：7(DB1)，SEQ ID NO：8(DB2)，SEQ ID NO：9(DB4)和/或SEQ ID NO.10(DB5)和/或其同源体的多聚物解决这些任务。片段和部分如同根据本专利技术的肽显示相似或一致的效果。在一变化方式中，根据SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9和/或SEQ ID NO.10的肽及其同源体基本上优选至少60％，75％，80％，特别优选85％，90％，95％，特别是96％，97％，98％，99％，100％由D-氨基酸组成。在本专利技术意义中的多聚物由2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20或更多选自下组的单体形成：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO本文档来自技高网...

【技术保护点】
肽，其包括至少一种选自下组的氨基酸序列，所述氨基酸序列包含至少50％D‑对映体氨基酸：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9和/或SEQ ID NO.10及其同源体、片段和部分，和SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9和/或SEQ ID NO.10及其同源体的多聚物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.14 DE 102012108598.61.肽，其包括至少一种选自下组的氨基酸序列，所述氨基酸序列
包含至少50％D-对映体氨基酸：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID 
NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，
SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9和/或SEQ ID NO.10及其同源体、片段
和部分，和SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：
4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ 
ID NO：9和/或SEQ ID NO.10及其同源体的多聚物。
2.根据权利要求1的肽，其特征在于，所述肽与其它物质相连接。
3.根据前述权利要求之一的肽，其在医药中使用。
4.根据前述权利要求之一的肽，其用于治疗阿尔茨海默病。
5.根据前述权利要求之一的肽，其特征在于，所述肽基本上由...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·威尔伯德，O·布兰恩尔，S·A·方克，L·内格尔斯特格尔，D·巴尔蒂尼克，A·N·克勒恩，
申请(专利权)人：于利希研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE