2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种由β-酮酸酯和三级炔丙醇酯类化合物通过催化不对称[3+2]环加成反应合成在2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的方法。采用的手性钯催化剂是由钯盐与手性P,N-配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明专利技术可以方便地合成各种带取代基团的2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物，其对映体过量百分数高达98％。本发明专利技术具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

【技术实现步骤摘要】
2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种由β-酮酸酯和三级炔丙醇酯类化合物通过不对称[3+2]环加成反应合成2-位含有手性季碳中心的的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的方法。
技术介绍
含有手型季碳中心的有机小分子广泛存在于许多有生物活性的天然产物和药物分子中。[a)B.M.Trost,C.Jiang,Synthesis2006,369-396；b)T.Buyck,Q.Wang,J.Zhu,Angew.Chem.2013,125,12946–12950；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12714–12718；c)K.W.Quasdorf,L.E.Overman,Nature2014,516,181-191.].但是由于季碳的空间位阻比较大，合成这种含有季碳中心的分子一直以来是化学家面对的一个挑战，不对称催化合成具有手性的季碳中心难度更大，迄今为止也只有很少的手性催化剂可以不对称合成该类分子。[a)K.Fuji,Chem.Rev.1993,93,2037-2066.b)J.Christoffers,A.Mann,Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,4591-4597；c)E.J.Corey,A.Guzman-Perez,Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,388-401；d)C.J.Douglas,L.E.Overman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2004,101,5363-5367；e)I.Denissova,L.Barriault,Tetrahedron2003,59,10105-10146；f)A.H.Mermerian,G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.2005,127,5604–5607；g)T.Fujimoto,Z.K.Endo,H.Tsuji,M.Nakamura,E.Nakamura,J.Am.Chem.Soc.2008,130,4492-4496；h)T.-S.Mei,H.H.Patel,M.S.Sigman,Nature2014,508,340-344；i)L.Zong,S.Du,K.F.Chin,C.Wang,C.-H.Tan,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9390-9393.].近年来钯催化的炔丙基类化合物与双亲核试剂的反应得到了广泛的研究。[a)J.Tsuji,H.Watanable,I.Minami,I.Shimizu,J.Am.Chem.Soc.1985,107,2196-2198.b)I.Minami,M.Yuhara,H.Watanable,J.Tsuji,J.Organomet.Chem.1987,334,225-242；c)J.Tsuji,T.Mandai,Angew.Chem.Int.Ed.1995,34,2589-2612；d)L.-N.Guo,X.-H.Duan,Y.-M.Liang,Acc.Chem.Res.2011,44,111-122；e)M.Yoshida,Chem.Pharm.Bull.2012,60,285-299；f)M.Yoshida,Heterocycles2013,87,1835-1864；g)J.Ye,S.Ma,Acc.Chem.Res.2014,47,989-1000.]但是在该领域不对称催化的研究很少，本专利技术则首次实现了金属钯催化的β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物的不对称[3+2]环加成反应，合成了2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃结构，该类手性化合物的不对称催化合成尚未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种通过钯催化的β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物通过[3+2]不对称环加成反应来合成在2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的方法。本专利技术具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。本专利技术提供了一种2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的催化不对称合成方法，以手性钯催化剂催化β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物通过[3+2]不对称环加成反应合成2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物。具体步骤为：(1)手性钯催化剂的制备：氮气保护下，将钯盐与P,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性钯催化剂；(2)2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的制备：将三级炔丙醇酯类化合物、β-酮酸酯和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性钯催化剂的溶液中，室温搅拌反应10～24小时；反应完毕，淬灭反应，萃取；干燥，减压旋蒸，柱分离，得到产物。所述手性钯催化剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.01～100％：1；所述碱添加剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0～10：1；所述β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为(1～2)：1。反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯、1,2-二氯乙烷或二甲基亚砜中至少一种。所述2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物具有以下结构之一：I和II互为对映异构体，式中：R1，R2，R3,R4为C1-C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个。所述β-酮酸酯具有以下结构：式中：R1,R2为与结构式I、II中R1,R2相同基团。所述三级炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R3,R4为与结构式I、II中R3,R4相同基团；X为氟、氯、溴、碘、C1～C10烷基羧酸酯、C1～C10烷基碳酸酯、C1～C10烷基磺酸酯、C1～C10烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯，苯基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个。所述钯盐为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(Pd2(dba)3·CHCl3)、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、四(三苯基膦)钯或乙酰丙酮钯中的至少一种。优选为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(Pd2(dba)3·CHCl3)和四(三苯基膦)钯。所述手性P,N-配体的结构式位：式中：R5，R6，R7为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个；R8为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑位含有手性季碳中心的3‑亚甲基‑2，3‑二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性钯催化剂在反应介质中催化β‑酮酸酯和三级炔丙醇酯类化合物通过不对称[3+2]环加成反应合成2‑位含有手性季碳中心的3‑亚甲基‑2，3‑二氢呋喃类化合物。

【技术特征摘要】
1.2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性钯催化剂在反应介质中催化β-酮酸酯和三级炔丙醇酯类化合物通过不对称[3+2]环加成反应合成2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物。2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具体步骤为：(1)手性钯催化剂的制备：氮气保护下，将钯盐与P,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性钯催化剂；(2)2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的制备：将三级炔丙醇酯类化合物、β-酮酸酯和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性钯催化剂的溶液中，室温搅拌反应10～24小时；反应完毕，淬灭反应，萃取；干燥，减压旋蒸，柱分离，得到产物；所述手性钯催化剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.01～100％：1，所述碱添加剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.5～10：1；所述β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为(1～2)：1。3.按照权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物具有以下结构之一：I和II互为对映异构体，式中：R1，R2，R3,R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子中一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团、酯基；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基。4.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。5.按照权利要求1所的合成方法，其特征在于：所述β-酮酸酯具有以下结构：式中：R1,R2为与结构式I、II中R1,R2相同基团；所述三级炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R3,R4为...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡向平，朱付林，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁,21