1,2-萘醌的衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及由化学式(1)表示的化合物，其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，它们的制备方法，以及包含它们并具有治疗或预防代谢疾病效应的药物组合物。化学式(1)与权利要求1中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基于1,2-萘醌的衍生物，其制备方法，以及包含它的具有治疗和预防代谢综合征效应的组合物。
技术介绍
代谢综合征代表风险因素例如高甘油三酯血症、高血压、葡萄糖代谢异常、凝血异常和肥胖症，并可以引起疾病例如心脏病发作、缺血性心脏病、2型糖尿病、高胆固醇血症、癌症、胆结石、关节炎、关节痛、呼吸道疾病、睡眠呼吸暂停、良性前列腺肥大、月经失调等等。因此，代谢综合征对现代人造成了很大的威胁。根据美国2001年发表的国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)(NCEP)标准，当患者出现以下至少一项时，该患者被判断为患有代谢综合征：①男性腰围40英寸(102cm)以上，女性腰围35英寸(88cm)以上，②甘油三酯150mg/dL以上，③HDL胆固醇男性40mg/dL以下和女性50mg/dL以下，④血压130/85mmHg以上，⑤空腹葡萄糖110mg/dL。在亚洲人中，当男性腰围90cm以上和女性腰围80cm以上时，他们被判定患有腹部肥胖症。当这样的标准应用于韩国人时，最近报告大约25％的韩国人患有代谢综合征。慢性和长期高卡路里摄入被认为是这样的代谢综合征的主要风险因素。代谢效率由于过度能量摄入、缺少运动、寿命延长、老化等而降低，从而由于过度的卡路里摄入引起肥胖症、糖尿病和代谢综合征。作为治疗方法，进行了饮食疗法、运动疗法、行为控制疗法、药物治疗等。然而，因为代谢综合征的准确原因未知，治疗效应目前不明显并且只是减轻症状或延迟疾病进展。已经鉴定了各种治疗靶标，但是优良的治疗靶标还有待于报告。同时，因为当体内或体外NAD+/NADH和NADP+/NADPH的比率降低并因此NADH和NADPH剩余时，NADH和NADPH用于脂肪生物合成过程，并且NADH和NADPH当过量存在时用作引起活性氧(ROS)的主要底物，ROS引起疾病例如炎性疾病。出于这些原因，如果可以改变体内或体外环境，使得稳定地保持NAD+/NADH和NADP+/NADPH的比率增加的状态，则可以活化由NAD+和NADP+引起的脂肪氧化以及各种能量消耗代谢。因此，如果可以活化用于持续保持低浓度NAD(P)H的作用机制，则可以通过诱导消耗过多的卡路里来治疗包括肥胖症在内的各种疾病。为了增加被认为是执行上述各种功能的信使的NAD(P)+的浓度和比率，考虑了下面的方法：第一，控制补救合成过程作为NAD(P)+生物合成过程的方法；第二，通过利用NAD(P)H作为底物或辅酶来活化酶的基因或蛋白质，从而增加体内NAD(P)+浓度的方法；第三，通过从外部供应NAD(P)+或其类似物、衍生物、前体或前药来增加NAD(P)+浓度的方法；等等。NAD(P)H:醌氧化还原酶(EC1.6.99.2)被称作DT-心肌黄酶、醌还原酶、甲萘醌还原酶、维生素K还原酶、偶氮染料还原酶等等。这种NQO以两种异构体存在，即，NQO1和NQO2(ROM.J.INTERN.MED.2000-2001，38-39卷，33-50)。NQO是一种黄素蛋白并通过解毒反应促进除去醌或醌衍生物。NQO利用NADH和NADPH作为电子供体。NQO的活化阻止了高度反应性的醌代谢物形成，除去苯并(d)芘或醌，并降低铬的毒性。虽然NQO的活化存在于所有组织中，但其活化取决于组织类型。一般而言，证实了在癌细胞和例如肝脏、胃、肾等的组织中NQO的表达增加。NQO基因的表达是由异生物质、抗氧化剂、氧化剂、重金属、紫外光、辐射等诱导的。NQO是由氧化应激诱导的许多细胞防御机制的一部分。与包括NQO在内的防御机制相关的基因的联合表达保护细胞对抗氧化应激、自由基和瘤形成。NQO具有很宽的底物特异性，并且作为其底物，可以使用醌、醌-亚胺以及硝基和偶氮化合物。其中，NQO1主要在上皮细胞和内皮细胞中表达。这意味着NQO1可以担当对抗通过空气、咽喉或血管吸收的化合物的防御机制。最近，据报导，在患有代谢综合征的人类的脂肪组织中NQO1基因的表达大幅增加，并且在较大的脂肪细胞中NQO1的表达统计学上显著性地高。当通过饮食治疗诱导体重减轻时，NQO1的表达随着体重减轻成比例降低。已证实NQO1mRNA的量与被称为脂肪肝综合征的指标的GOT和GPT成正比。因此，当认为NQO1在脂肪组织中的表达与肥胖、葡萄糖耐量和肝功能指数相关时，判断NQO1可能在与肥胖症相关的代谢综合征中起作用(Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 92(6)：2346.2352)。
技术实现思路
【技术问题】因此，做出本专利技术来解决上述和其他还有待于解决的技术问题。具体而言，本专利技术目的在于提供具有新结构的基于1,2-萘醌的衍生物。根据本专利技术的另一个方面，提供了这种新化合物。根据本专利技术的另一个方面，提供了治疗和预防代谢综合征的组合物，所述组合物包含治疗有效量的这种新化合物作为活性成分。根据本专利技术的又一个方面，提供了利用这种新化合物作为活性成分来治疗和预防代谢综合征的方法。【技术解决方案】根据本专利技术的一个方面，通过提供由下面式(1)表示的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，可以实现上述和其他目标：其中R1和R2各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO2、-NR’1R’2、-NR’1(CO(O)R’2)、-NR’1(C(O)NR’1R’2)、-CO(O)R’1、-C(O)NR’1R’2、-CN、-SO(O)R’1、-SO(O)NR’1R’2、-NR’1(SO(O)R’2)、-CSNR’1R’2，或者R1和R2可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-C10杂芳基的环结构，其中R’1和R’2各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR”1R”2)m’-C4-C10芳基或者取代或未取代的NR”1R”2；其中R”1和R”2可以各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者R”1和R”2可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-NR’3R’4、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下面式(1)表示的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体：其中R1和R2各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1‑C20烷氧基、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C4‑C10芳基、取代或未取代的C4‑C10芳氧基、取代或未取代的C2‑C10杂芳基、‑NO2、‑NR’1R’2、‑NR’1(CO(O)R’2)、‑NR’1(C(O)NR’1R’2)、‑CO(O)R’1、‑C(O)NR’1R’2、‑CN、‑SO(O)R’1、‑SO(O)NR’1R’2、‑NR’1(SO(O)R’2)或‑CSNR’1R’2，或者R1和R2通过偶联形成取代或未取代的C4‑C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2‑C10杂芳基的环结构，其中R’1和R’2各自独立地是氢、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C4‑C10芳基、取代或未取代的C4‑C10芳氧基、取代或未取代的C1‑C8杂芳基、取代或未取代的‑(CR”1R”2)m’‑C4‑C10芳基或者取代或未取代的NR”1R”2；其中R”1和R”2各自独立地是氢或C1‑C3烷基，或者R”1和R”2通过偶联形成取代或未取代的C4‑C10芳基的环结构；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1‑C9烷基、取代或未取代的C2‑C20烯烃、取代或未取代的C1‑C20烷氧基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C2‑C8杂环烷基、取代或未取代的C4‑C10芳基、取代或未取代的C4‑C10芳氧基、取代或未取代的C1‑C10杂芳基、取代或未取代的‑(CR’5R’6)m‑C4‑C10芳基、取代或未取代的‑(CR’5R’6)m‑C4‑C10芳氧基、取代或未取代的‑(CR’5R’6)m‑C4‑C10杂芳基、取代或未取代的‑(CR’5R’6)m‑C4‑C10杂环烷基、取代或未取代的‑(CR’5R’6)m‑NR’3R’4、取代或未取代的‑(CR’5R’6)m‑OR’3、‑CO(O)R’3、‑CONR’3R’4、‑NR’3R’4、‑NR’3(C(O)R’4)、‑SO(O)R’3、‑SO(O)NR’3R’4、‑NR’3(SO(O)R’4)、‑CSNR’3R’4、当式(1)的化合物是“A”时的‑CH2A、或者当式(1)的化合物是“A”时的–A；其中R’3和R’4各自独立地是氢、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C4‑C10芳基、取代或未取代的‑(CH2)m‑C4‑C10芳基、取代或未取代的‑(CH2)m‑C4‑C10芳氧基、或‑CO(O)R”3，或者R’3和R’4通过偶联形成取代或未取代的C4‑C10杂环烷基的环结构、或形成取代或未取代的C4‑C10杂芳基；R’5和R’6各自独立地是氢或C1‑C3烷基；并且R”3是C1‑C6烷基；其中取代基团是选自羟基、卤素、C1‑C10烷基、C2‑C10烯基、C2‑C10炔基、C1‑C10烷氧基、C1‑C10烷氧基羰基、C3‑C8环烷基、C2‑C8杂环烷基、C4‑C10芳基和C2‑C10杂芳基的至少一种；R3和R4各自独立地不是C4‑C10芳基；R4和R6各自独立地不是C4‑C10芳基；当R3如上定义时，R4不是氢、甲基、或并且R5不是苯基；m和m’各自独立地是1至4的自然数；杂原子是选自N、O和S的至少一种；X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；并且n是0或1，并且当n是0时，其相邻碳原子通过直接偶联形成环结构。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.30 KR 10-2013-01665851.由下面式(1)表示的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体：其中R1和R2各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO2、-NR’1R’2、-NR’1(CO(O)R’2)、-NR’1(C(O)NR’1R’2)、-CO(O)R’1、-C(O)NR’1R’2、-CN、-SO(O)R’1、-SO(O)NR’1R’2、-NR’1(SO(O)R’2)或-CSNR’1R’2，或者R1和R2通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-C10杂芳基的环结构，其中R’1和R’2各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR”1R”2)m’-C4-C10芳基或者取代或未取代的NR”1R”2；其中R”1和R”2各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者R”1和R”2通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-NR’3R’4、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-OR’3、-CO(O)R’3、-CONR’3R’4、-NR’3R’4、-NR’3(C(O)R’4)、-SO(O)R’3、-SO(O)NR’3R’4、-NR’3(SO(O)R’4)、-CSNR’3R’4、当式(1)的化合物是“A”时的-CH2A、或者当式(1)的化合物是“A”时的–A；其中R’3和R’4各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、或-CO(O)R”3，或者R’3和R’4通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环结构、或形成取代或未取代的C4-C10杂芳基；R’5和R’6各自独立地是氢或C1-C3烷基；并且R”3是C1-C6烷基；其中取代基团是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种；R3和R4各自独立地不是C4-C10芳基；R4和R6各自独立地不是C4-C10芳基；当R3如上定义时，R4不是氢、甲基、或并且R5不是苯基；m和m’各自独立地是1至4的自然数；杂原子是选自N、O和S的至少一种；X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；并且n是0或1，并且当n是0时，其相邻碳原子通过直接偶联形成环结构。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中式(1)的化合物是下面式(2)的化合物：其中R1、R2、R4、R5、X1、X2、X3和X4与式(1)中的定义相同。3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中所述式(2)的化合物是下面式(2-1)的化合物：4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中式(1)的化合物是式(3)的化合物和/或式(4)的化合物：其中R1至R4、R6、X1、X2、X3和X4与式(1)中的定义相同。5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中R1和R2各自独立地是H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F，并且X2和X3各自是CH。6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中R1和R2各自独立地是H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F；X2和X3各自是CH；R3和R6各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6))m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3R’4、-CO(O)R’3、-CONR’3R’4、-NR’3R’4、-NR’3(C(O)R’4)、或者当式(1)的化合物是“A”时的-CH2A；R4是卤素、取代或未取代的C2-C9烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-NR’3R’4、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-OR’3、-NR’3R’4、或者当式(1)的化合物是“A”时的–A；其中R’3和R’4各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、或-CO(O)R”3，或者R’3和R’4通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环结构、或形成取代或未取代的C4-C10杂芳基的环结构；R’5和R’6各自独立地是氢或C1-C3烷基；R”3是C1-C6烷基；其中取代基团是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种；m是1至4的自然数；并且杂原子是选自N、O和S的至少一种。7.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中所述式(3)的化合物或式(4)的化合物是下面的化合物之一：8.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中所述式(3)的化合物或式(4)的化合物是下面的化合物之一：9.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，其中所述式(3)的化合物或式(4)的化合物是下面的化合物之一：10.制备根据权利要求1所述的式(1)的化合物的方法，所述方法包括：A)通过下面式(5)的化合物和下面式(6)的化合物在碱性条件下反应而合成下面式(7)的化合物；B)通过在所述合成(A)中产生的化合物在酸性条件下与HNO3反应而将-NO2引入下面式(7)的化合物；C)通过在所述引入(B)中产生的化合物的还原，将-NO2还原成-NH2；D)在所述还原(C)中产生的化合物在酸性条件下环化；和E)在所述环化(D)中产生的化合物在碱性条件下选择性反应后，通过选择性氧化产生最终产物：其中X1、X2、X3、X4、R1、R2和R4与式(1)中的定义相同；Z’是卤素或R’COO-，其中R’是取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未...

【专利技术属性】
技术研发人员：李辉星，李美贞，金甫贞，卢泰澈，李承勋，李奎大，李裕熙，郭泰焕，
申请(专利权)人：KTG生命科学公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR