一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法技术

一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法。本发明专利技术涉及一种治疗黑色素瘤和卵巢癌的晶型及其制备方法。本发明专利技术提供的晶型Α和晶型Β稳定性好，工艺提纯效果显著，且溶解度、引湿性符合药用要求。该晶型制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及5--4-氟-N-(2-羟 基乙氧基)-1_甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的晶型及其制备方法。
技术介绍
抗癌新药Binimetinib(MEK162)是由艾瑞制药(Array Biopharma)研发的一种口 服丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)抑制剂，目前在美国处于三 期临床试验，用于NRAS基因突变体黑色素瘤，BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆 卵巢癌患者的治疗。该药物的化学名称为:5- -4-氟-N- (2-羟基乙 氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其结构式如式（I)所示。 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和 生物利用度，并且会导致临床药效的差异。然而，目前尚无式(I)化合物的晶型的相关报导， 因此，有必要对式（I)化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。 本专利技术的专利技术人在研究过程中惊奇的发现了式（I)化合物的两种晶型。并且本发 明的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药 物的优化和开发具有重要价值。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种式(I)化合物的晶型，晶型A。 本专利技术提供的晶型a，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.3° 土 0.2°、28·3° ±0.2°、11.1° ±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为16.2° ±0.2°、11.7° ±0.2°、18.9° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰;优选的本 专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.2° ±0.2°、11.7° 土 0.2°、18.9° ±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为23.7° ± 0.2°、9.4° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰;优选的本发 明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.7° ±0.2°、9.4° 土 0.2°、22.7° ± 0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1 所示。 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，加热至221°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描 量热分析图基本如图2所示。 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，加热至200°C时，具有约0.7 %的重量损失梯度， 其热重分析图基本如图3所示。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水物。 本专利技术的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化合物加入 正溶剂并通过反溶剂添加制得或加入适当的析晶溶剂中，通过挥发、加热降温或悬浮搅拌 制得。更进一步的，其中反溶剂添加所用到的正溶剂包括醇类、醚类、酮类、经基腈、酰胺 类，反溶剂包括醇类、酯类、卤代烷烃类、水。更进一步的，正溶剂包括但不限于醇类、醚类、 酮类、乙腈、二甲基甲酰胺，反溶剂包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水。 其中挥发、加热降温或悬浮搅拌所用的析晶溶剂包括醇类、酮类、卤代烷烃类、烷 烃类、醚类、芳香烃类、酯类、羧酸类、烃基腈、水、酰胺类中的一种或多种溶剂的混合溶剂。 其中，醇类包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇，酮类包括但不限于甲乙酮、甲基异丁酮，卤代 烷烃包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷，烷烃包括但不限于正庚烷、辛烷，醚类包括但不限 于甲基叔丁基醚，芳香烃类包括但不限于甲苯、二甲苯，酯类包括但不限于乙酸乙酯、乙酸 异丙酯，羧酸类包括但不限于乙酸，烃基腈包括但不限于乙腈，酰胺类包括但不限于二甲基 甲酰胺。 本专利技术的另一个目的是提供一种式(I)化合物的晶型，晶型B。 本专利技术提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.3° 土 0.2°、18.7° ±0.2°、16.8° ±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为17.2° ±0.2°、29.7° ±0.2°、32.5° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰;优选的本 专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.2° ±0.2°、29.7° 土 0.2°、32.5° ± 0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为25.7° ±0.2°、21.5° ±0.2°、23.0° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本 专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.7° ±0.2°、21.5° 土 0.2°、23.0° ± 0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图4 所示。 本专利技术提供的晶型B，其特征在于，加热至89°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描 量热分析图基本如图5所示。 本专利技术提供的晶型B，其特征在于，加热至120°C时，具有约21.6 %的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图6所示。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征在于，晶型B是二乙酸溶剂合物。 本专利技术的另一个目的是提供晶型B的制备方法，包括将(I)化合物的固体溶解于乙 酸中，通过反溶剂添加法加入甲苯溶剂，搅拌析晶制得。 更进一步的，本专利技术提供的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含有效量 的晶型A或晶型B或其混合物及药学上可接受的赋形剂。 更进一步的，本专利技术所述的药用组合物中，式(I)化合物的晶型A或晶型B或其混合 物可用于制备治疗癌症药物，特别是黑色素瘤和卵巢癌药物制剂中的用途。本专利技术的有益效果为： 目前尚无专利或文献报导式(I)化合物的晶型，本专利技术的专利技术人通过经过研究，突 破了这一难题，找到了两种适合开发的晶型。 本专利技术提供的晶型稳定性好，工艺提纯效果显著。能很好地避免药物储存以及开 发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。 本专利技术提供的晶型引湿性较低，满足生物利用度和药效要求，在制备工艺中无需 特殊的干燥条件，简化了药物的制备工艺和后处理工艺，且不易受湿度影响，对储存条件要 求不苛刻，便于长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本，具有很强的经济 价值。【附图说明】 图1为晶型A的XRTO图 图2为晶型A的DSC图 图3为晶型A的TGA图 图4为晶型B的XRTO图 图5为晶型B的DSC图 图6为晶型B的TGA图 图7为晶型B的1H NMR图 图8为晶型Α的DVS图图9为晶型A不同条件下XRH)对比图（从上到下依次为测试前的XRPD，5°C条件下放 置11个月的XRPD，25°C、60%RH条件下放置11个月的XRPD，40°C、75%RH条件下放置11个月 的XRPD) 图10为晶型B不同条件下XRro对比图（从上到下依次为测试前的XRPD，室温条件下 放置2个星期的XRPD)【具体实施方式】 以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的晶型Α，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.3°±0.2°、28.3°±0.2°、11.1°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，陆飞，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32