本发明专利技术目的是提供一种高对映体选择性制备S-(-)-5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法：1、包合步骤：将5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑加入到β-CD水溶液中，搅拌，然后冷却放置；2、氧化步骤：将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中，搅拌反应；3、后处理步骤：使用还原剂除去未反应的过氧乙酸，经有机溶剂萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，涉及高对映体选择性制备S-(-)-奥美拉唑的方法。
技术介绍
S-(-)-奥美拉唑(Esom印razole)，化学名为S-(-)_5-甲氧基_2-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体。奥美拉唑于1988年在瑞士首先上市，广泛地用于胃溃疡、 十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。但在临床中发现，S-构型奥美拉唑较外消旋体和R-构型奥美拉唑具有更好的疗效、更低的毒副作用，因而引起医药界的极大关注， 具有更好的市场前景。在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的。奥美拉唑的手性就表现在亚砜的硫原子上。在合成S-(-)-奥美拉唑的过程中，用简单和低廉的方法制备对映体含量较高的S-奥美拉唑是关键步骤。现有技术中，得到S-奥美拉唑的方法主要有以下三种1、采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费1/2的奥美拉唑原料；2、采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐和麻烦；3、采用不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体， 这种方法相对于前两种方法来说方便易行。W09602535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、钛金属络合物和碱的存在下，不对称催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2--硫代]-IH-苯并咪唑制备奥美拉唑单一对映体的制备方法；W003/089408公开了在手性单齿配体(S)- ( + )-扁桃酸酯、钛或者钒络合物和碱的存在下，立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体；W004/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、 钛络合物、碱和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奥美拉唑钛络合物，碱性溶液处理即可得到奥美拉唑的单一对映体。但是这些方法中存在以下缺陷1、使用大量手性金属配体，其价格昂贵，并在最终产物中可能存在大量重金属残留；2、使用特殊的有机碱，价格昂贵，并增加了操作的复杂性。为了克服现有技术中存在的缺陷，本专利技术提供了一种成本低廉、操作简便并且产物中无重金属残留的制备方法，高对映体选择性制备S- (_)-奥美拉唑。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种高对映体选择性制备S-(-)_5-甲氧基-2_亚磺酰基]-IH-苯并咪唑的方法1、包合步骤将5-甲氧基-2--硫代]-IH-苯并咪唑加入到β -⑶ 水溶液中，搅拌，然后冷却放置；2、氧化步骤将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中，搅拌反应；3、后处理步骤使用还原剂除去未反应的过氧乙酸，经有机溶剂萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑。反应式如下所述权利要求1.一种高对映体选择性制备S- (-) -5"甲氧基-2-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑的方法，特征在于包括以下步骤1、包合步骤将5-甲氧基-2--硫代]-IH-苯并咪唑加入到β -⑶ 水溶液中，搅拌，然后冷却放置；2、氧化步骤将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中，搅拌反应；3、后处理步骤使用还原剂除去未反应的过氧乙酸，经有机溶剂萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑。2.权利要求1的方法，其特征在于步骤1中β-CD的摩尔量大于或等于5-甲氧基-2--硫代]-IH-苯并咪唑的摩尔量。3.权利要求1的方法，其特征在于步骤1中⑶与5-甲氧基-2--硫代]-1Η-苯并咪唑的混合在0-100°C下进行，优选在室温下进行；混合时间为1-5小时，优选2小时；包合完成后在0°C下放置1-3天，优选1天。4.权利要求1的方法，其特征在于步骤2中过氧乙酸的摩尔量大于或等于包合物的摩尔量。5.权利要求1的方法，其特征在于步骤2中过氧乙酸的水溶液浓度为20%-60%，优选 40% ；反应在0-20°C下进行，优选在0°C下进行；反应时间为3-60小时，优选8小时；反应优选在队氛下进行。6.权利要求1的方法，其特征在于步骤3中还原剂优选Naj2O3；有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷。7.一种高对映体选择性制备S-(-)-5-甲氧基_2-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑的方法，特征在于包括以下步骤1、包合步骤将与β-⑶等摩尔量的5-甲氧基_2--硫代]-IH-苯并咪唑加入到β -⑶水溶液中，在80°C下搅拌30min，再室温搅拌2小时，然后冷却至0°C放置1天；2、氧化步骤将与过氧乙酸等摩尔量的包合物悬浮于40%浓度的过氧乙酸的水溶液中，在N2氛下，在0°C搅拌反应8小时；3、后处理步骤使用Naj2O3除去未反应的过氧乙酸，经二氯甲烷萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-亚磺酰基]-IH-苯并咪唑。全文摘要本专利技术目的是提供一种高对映体选择性制备S-(-)-5-甲氧基-2-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法1、包合步骤将5-甲氧基-2--硫代]-1H-苯并咪唑加入到β-CD水溶液中，搅拌，然后冷却放置；2、氧化步骤将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中，搅拌反应；3、后处理步骤使用还原剂除去未反应的过氧乙酸，经有机溶剂萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。文档编号C07D401/12GK102351845SQ201110239830公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月21日 优先权日2011年8月21日专利技术者朱炜, 陈学文, 陈洋洋 申请人:苏州二叶制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种高对映体选择性制备Ｓ－（－）－５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基］－１Ｈ－苯并咪唑的方法，特征在于包括以下步骤：１、包合步骤：将５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］－硫代］－１Ｈ－苯并咪唑加入到β－ＣＤ水溶液中，搅拌，然后冷却放置；２、氧化步骤：将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中，搅拌反应；３、后处理步骤：使用还原剂除去未反应的过氧乙酸，经有机溶剂萃取得到Ｓ－（－）－５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基］－１Ｈ－苯并咪唑。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈学文，陈洋洋，朱炜，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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