一锅法连续流生产阿贝卡星的方法技术

本发明专利技术提供了一锅法连续流生产阿贝卡星的方法。该方法以地贝卡星的硅烷化物和活性硫酯为起始原料在微反应器中进行反应。本发明专利技术采用活性硫酯结合微通道反应器高选择性的优势，不仅减少了一步肼解工序，而且还提高了反应的选择性，产品转化率提高至70％以上，极大地降低了后续纯化分离的难度，减少了废液和废渣的排放。而且可以进一步的采用连续流工艺一器法制备阿贝卡星，可以很好地解决传统多步化学合成中操作繁琐，工艺过程长，需要人工多，废液排放量大等难题。

【技术实现步骤摘要】
一锅法连续流生产阿贝卡星的方法
本专利技术涉及一种利用微反应器一锅法连续流制备阿贝卡星的方法，属于医药

技术介绍
自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生的链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖甙类抗生素具有氨基糖与氨基环醇结构，由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，是临床上一类重要的广谱抗感染类药物，具有抗菌能力强、抗菌谱广、化学性质稳定、易于吸收和代谢等特点；此类抗生素在抗菌谱、抗菌机制、血清蛋白结合率、胃肠吸收、经肾排泄及不良反应等方面也有共性。在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗。现在仍然是治疗细菌感染尤其是结核菌和革兰氏阴性菌感染的首先药物。在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前氨基糖苷类品种中是最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症，并且2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。阿贝卡星的结构式如下所示。目前现有技术中公开的阿贝卡星的合成方法有以下几种：美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。其合成路线为：其中，R代表R1代表Cbz-L-HABA代表该合成方法存在以下问题：(1)在反应A和反应B中分别采用了两种试剂来保护氨基，这会带来操作上的不便，进而影响到产率，并且反应A中所用溶剂为二甲基亚砜，会造成后处理困难。(2)保护基R的脱除采用的是氢化还原法，这同时很有可能也会将一部分侧链脱除，造成产率下降。中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种阿贝卡星的合成方法，其合成路线如下：该方法虽然克服了美国专利US4297485中因采用金属离子络合法而产生的问题，但是在氨基保护时，即反应g中，二叔丁基二碳酸酯的加入量不易控制，往往会造成产物7的低收率，同时该专利中合成阿贝卡星所用起始原料为未氢化的地贝卡星，在最后氢化时，采用的催化剂为氧化铂，这使得生产成本大大上升。以上几条路线均有各自的优势，但产品转化率均较低，反应过程中易产生较多异构体，对后续的纯化分离要求较高，并且反复洗脱过程中产生大量废水，另外，在最后一步脱保护基时用到水合肼进行肼解，产生大量不易回收和降解的固体废渣。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种一锅法连续流生产阿贝卡星的方法。该方法采用活性硫酯结合微通道反应器高选择性的优势，不仅减少了一步肼解工序，而且还提高了反应的选择性，产品转化率提高至70％以上，极大地降低了后续纯化分离的难度，减少了废液和废渣的排放。而且可以进一步的采用连续流工艺一器法制备阿贝卡星，可以很好地解决传统多步化学合成中操作繁琐，工艺过程长，需要人工多，废液排放量大等难题。其反应路线如下所示。其中，R1＝Si(CH3)3，R2＝COOC(CH3)3阿贝卡星反应路线本专利技术的技术特征是：一锅法连续流生产阿贝卡星的方法，其特征是，(1)以地贝卡星的硅烷化物和活性硫酯为起始原料，分别以丙酮为溶剂将两种原料溶解至溶清，然后分别用泵将两股料液泵入微反应器的A单元混合反应；(2)反应完毕后流入微反应器的B单元，同时用泵将稀盐酸泵入B单元混合反应；(3)反应完毕后流出微反应器，采用离子交换树脂进行纯化分离精制，即得到高纯度的阿贝卡星。所述步骤(1)中，活性硫酯与地贝卡星硅烷化物的摩尔比为0.9～1.4：1，优选为1.1～1.2：1。所述丙酮与主原料地贝卡星硅烷化物的比例为5.0～9.0ml/g，优选为7.0～8.0ml/g。所述丙酮与主原料活性硫酯的比例为5.0～9.0ml/g，优选为6.0～8.0ml/g。所述微反应器A单元中地贝卡星硅烷化物的体积流速为80～140ml/min，优选为100～120ml/min。活性硫酯的体积流速为50～100ml/min，优选为60～80ml/min。所述微反应器A单元的反应温度为0～50℃，优选为10～25℃；所述微反应器A单元中的停留时间为15～45秒，优选为20～35秒。所述步骤(2)中，稀盐酸的浓度为10～25％，优选为15～20％。所述微反应器B单元中稀盐酸的体积流速为10～50ml/min，优选为15～30ml/min。所述微反应器B单元的反应温度为0～80℃，优选为30～40℃。所述微反应器B单元中的停留时间为10～40秒，优选为15～35秒。所述步骤3)待料液流出后直接进入离子交换树脂中进行吸附，然后再分别用纯化水、0.2mol/L氨水、0.4mol/L氨水、0.6mol/L氨水洗脱，收集目标成分后，再经减蒸浓缩和甲醇精制后得到高纯度的阿贝卡星。本专利技术使用的微反应器由康宁(上海)管理有限公司提供。微反应器中的流程如图1所示，包括A、B两个单元模块，以及至少2个液体流入通道和至少一个液体流出通道。本专利技术的有益效果是：(1)极大地简化了操作，经过两步反应在一个微反应器中便可得到阿贝卡星成品，省去利用水合肼解得步骤，降低了成本，减少了大量固体废渣；(2)更加环保节能，大大减少了反应溶剂和分离纯化用水的使用，并且不用较低的温度便可使反应中异构体的产生得到较好的控制，降低了生产成本。(2)质量和收率均高于其他专利。有关物质达到99.80％以上，收率达到70％以上。附图说明图1为微反应器反应路线图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此，其中地贝卡星硅烷化物为地贝卡星的所有羟基和氨基(共9个位置)进行Si(CH3)3取代的全保护产物。可以参考专利201110131544.8(专利技术名称：阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法)，按说明书实施例[0106]段制备地贝卡星硅烷化物，按纯度100％用于下述实施例。实施例1在装有1mol地贝卡星硅烷化物的5L单口瓶中加入3.2L丙酮，搅拌至料液溶清，在另一个单口瓶中加入370g活性硫酯和2.2L丙酮，搅拌至溶清，将地贝卡星硅烷化物以100ml/min的流速流入微反应器A单元中，同时将活性硫酯以77ml/min的流速流入微反应器A单元中，该反应的停留时间为22.4秒，反应温度控制在15℃。待反应液流出微反应器A单元后，同时将浓度为18％的稀盐酸以20ml/min的流速一同流入微反应器B单元中，该反应的停留时间为19.0秒，反应温度控制在15℃。待料液由微反应器流出后加入到树脂柱中进行吸附，吸附完毕后分别用纯化水、0.2mol/L氨水、0.4mol/L氨水、0.6mol/L氨水依次洗脱，最后洗脱下来的目标流出液经减蒸浓缩后、再以80％甲醇精制便可得到阿贝卡星，纯度为99.85％，收率为71.2％。实施例2在装有1mol地贝卡星硅烷化物的5L单口瓶中加入3.2L丙酮，搅拌至料液溶清，在另一个单口瓶中加入370g活性硫酯和2.5L丙酮，搅拌至溶清，将地贝卡星硅烷化物以100ml/min的流速流入微反应器A单元中，同时将活性硫酯以87ml/min的流速流入微反应器A单元中，该反应的停留时间为22.0秒，反应温度控制在15℃。待反应液流出微反应器A单元后，同时将稀盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一锅法连续流生产阿贝卡星的方法，其特征是，(1)以地贝卡星的硅烷化物和活性硫酯为起始原料，分别以丙酮为溶剂将两种原料溶解至溶清，然后分别用泵将两股料液泵入微反应器的A单元混合反应；(2)反应完毕后流入微反应器的B单元，同时用泵将稀盐酸泵入B单元混合反应；(3)反应完毕后流出微反应器，采用离子交换树脂进行纯化分离精制，得到阿贝卡星；其中活性硫脂为

【技术特征摘要】
1.一锅法连续流生产阿贝卡星的方法，其特征是，(1)以地贝卡星的硅烷化物和活性硫酯为起始原料，分别以丙酮为溶剂将两种原料溶解至溶清，然后分别用泵将两股料液泵入微反应器的A单元混合反应；(2)反应完毕后流入微反应器的B单元，同时用泵将稀盐酸泵入B单元混合反应；(3)反应完毕后流出微反应器，采用离子交换树脂进行纯化分离精制，得到阿贝卡星；其中活性硫脂为地贝卡星的硅烷化物为地贝卡星的所有羟基和氨基进行Si(CH3)3取代的全保护产物。2.如权利要求1所述的一锅法连续流生产阿贝卡星的方法，其特征是，所述步骤(1)中，活性硫酯与地贝卡星硅烷化物的摩尔比为0.9～1.4：1。3.如权利要求1所述的一锅法连续流生产阿贝卡星的方法，其特征是，所述步骤(1)中，在微反应器A单元中的反应温度为0～50℃。4.如权利要求1所述的一锅法连续流生产阿贝...

【专利技术属性】
技术研发人员：常宝磊，李德才，陈中南，周先国，杨庆坤，吴柯，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37