一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公布了一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备方法及应用。其结构式如下：，其中，Ar=4-MeOPh，Ar’=Ph，p-MePh、p-MeOPh、p-ClPh或p-FPh。采用本发明专利技术的方法合成了一类高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物，其有不同程度的抑制H22、HCT116和K562细胞的活性的特点，目前尚未见有文献报道此类方法。该方法具有如下优势：本发明专利技术可以通用、高效制备该类型的化合物，反应路径短，反应效率高，后处理简单，成本低，得到高立体选择性和高的光学纯度的手性化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备方法及应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
作为一类在临床上治疗糖尿病方面的重要杂环化合物，噻唑烷二酮结构类化合物的抗2型糖尿病的活性吸引了很多制药领域研究人员的兴趣，因此合成与其相关的衍生物以及更为复杂的化合物也变得尤为重要。噻唑烷二酮碳5位上承载杂原子的季碳中心的5-苯基-5-取代基噻唑烷二酮结构类衍生物用途比较广泛，如内酰胺酶和醛糖还原酶抑制剂、农药杀虫剂和血管紧张素II受体拮抗剂都属于次种结构。此外，具有这种结构的化合物还可以做为农药、降低胆固醇药物的前体化合物。目前，不对称合成手性的噻唑烷二酮碳5位上承载杂原子的季碳中心的5-苯基-5-取代基噻唑烷二酮结构类化合物的方法还没有被报道发展。因此，发展一种3,5-二苯基噻唑烷-2,4-二酮和硝基烯烃的不对称催化共轭加成反应，得到高立体选择性和高对映选择性相邻手性中心的迈克尔产物这一方法就变得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备方法及应用。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物，其结构式如下：其中，Ar＝4-MeOPh，Ar’＝Ph，p-MePh、p-MeOPh、p-ClPh或p-FPh。上述高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物的制备方法，合成路线如下：合成步骤为：将化合物1、催化剂A、NaCl和分子筛溶于间二甲苯，在-20℃搅拌10-30min后，加入化合物2，-20℃反应72-96h，经后处理即得化合物3。较好地，化合物1、化合物2、催化剂A和NaCl的摩尔比为1.0:1.2:0.1:0.1。每0.1mmol化合物1加分子筛。上述高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、结肠癌或白血病的药物。本专利技术可以高效制备S)-5-((S)-2-硝基-1-苯基)-2,4-二酮-3,5-二苯基噻唑烷类化合物，本专利技术的优势在于：反应效率高，后处理简单，成本低，得到高立体选择性和高光学纯度化合物。附图说明图1是化合物3a的1HNMR谱图；图2是化合物3b的1HNMR谱图；图3是化合物3c的1HNMR谱图；图4是化合物3d的1HNMR谱图；图5是化合物3e的1HNMR谱图。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。仪器与主要化学试剂BrukerAV-400型核磁共振仪(德国)；Agilent1200高效液相色谱仪(美国)。本专利技术实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。实施例1：化合物3a的结构式如下：化合物3a的合成路线如下：化合物3a的合成步骤如下：(1)将5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基噻唑烷-2,4-二酮1a(0.1mmol,1.0equiv.)、催化剂A(0.01mmol,0.1equiv.)、氯化钠(0.1eq)和分子筛(50mg)溶于1.0mL间二甲苯中，在-20℃下保持搅拌15分钟；(2)加入反式硝基苯乙烯2a(0.12mmol,1.2equiv.)，保持-20℃继续反应96h，通过薄层板(TLC)监测直到原料1a完全消失；(3)旋去溶剂，过硅胶柱(洗脱剂：石油醚和乙酸乙酯体积比从20:1到5:1)得到白色固体(S)-5-((S)-2-硝基-1-苯基)-2,4-二酮-3,5-二苯基噻唑烷3a(94％产率)。白色固体，熔点：143.4–146.1℃，97％ee，dr＝94:6，(c1.00,CHCl3)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.0,2H),7.49(dt,J＝21.7,6.7,8H),6.81(d,J＝8.9,2H),6.41(d,J＝8.9,2H),5.02–4.75(m,2H),4.41(d,J＝9.9,1H),3.76(s,3H)，具体如图1所示；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.9,167.7,160.1,134.3,132.5,130.1,130.0,129.6,129.5,128.9.128.3,128.1,124.6,114.6,75.7,68.9,55.5,53.0；HRMS(ESI,m/z):449.1176(M+H+)CalcdforC24H20N2O5S449.1171。化合物的ee值用高效液相色谱法(HPLC)分析得到，CHIRALPAKIA(4.6mm×250mmi.d.)+CHIRALPAKIA(4.6mm×250mmi.d.)，正己烷/异丙醇＝80/20(V/V)，流速1.0mL/min，25℃，254nm，tR＝29.6min，51.7min(小峰)，37.6min，56.8min(大峰)。实施例2：产物名称：(S)-3-(4-甲氧基苯基)-5-((S)-2-硝基-1-(对-甲基苯基)乙基)-5-苯基-2,4-二酮噻唑烷。步骤(2)中，用对甲基-β-硝基苯乙烯2b替换反式硝基苯乙烯2a，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1进行；白色固体，熔点：158.7–161.1℃，92％ee，dr＝93:7，89％yield，(c1.00,CHCl3)，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09–7.85(m,1H),7.59–7.26(m,2H),7.28–7.09(m,1H),6.78(d,J＝9.0,1H),6.41(t,J＝6.0,1H),4.95–4.66(m,1H),4.36(d,J＝9.5,0H),3.75(d,J＝19.8,1H),2.33(d,J＝12.2,1H)，具体如图2所示；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ173.0,167.8,160.1,139.5,134.4,129.9,129.8,129.5,129.3,128.3,128.1,124.7,114.5,75.8,69.1,55.5,52.8,21.2；HRMS(ESI,m/z):463.1321(M+H+)CalcdforC25H22N2O5S:463.1328。化合物的ee值用高效液相色谱法(HPLC)分析得到，CHIRALPAKIA(4.6mm×250mmi.d.)+CHIRALPAKIE(4.6mm×250mmi.d.)，正己烷/异丙醇＝80/20(V/V)，流速1.0mL/min，25℃，254nm，tR＝46.6min，69.0min(小峰)，50.4min，82.3min(大峰)。实施例3：产物名称：(S)-3-(4-甲氧基苯基)-5-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)-5-苯基-2,4-二酮噻唑烷。步骤(2)中，用对甲氧基-β-硝基苯乙烯2c代替反式硝基苯乙烯2a，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1步骤进行；白色固体，熔点，81–90℃，93％ee，dr＝92:8，92％yield，(c1.00,CHCl3)，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.1,1.2,2H),7.65–7.36(m,5H),7.06–6.70(m,4H),6.66–6.27(m,2H),4.83(dd,J＝10.6,7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，其结构式如下：，其中，Ar = 4‑MeOPh，Ar’ = Ph，p‑MePh、p‑MeOPh、p‑ClPh或p‑FPh。

【技术特征摘要】
1.一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，其结构式如下：，其中，Ar=4-MeOPh，Ar’=Ph，p-MePh、p-MeOPh、p-ClPh或p-FPh。2.根据权利要求1所述的高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：合成步骤为：将化合物1、催化剂A、NaCl和4Å分子筛溶于间二甲苯，在-20℃搅拌10-30min后，加入化合物2，-20℃反应72-96h，经后处理即得目标化合物3。3.根据权利要求2所述的高立体和高对映选择性噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：江智勇，朱博，赵筱薇，李骞，焦立辉，李江涛，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41