６-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的制备方法技术

本文介绍了合成６－取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法。由本方法制备的旋光异构体可用作强心剂和抗心律失常剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备以下式表示的化合物的旋光异构体的方法 详述如下。由本专利技术方法制备的旋光异构体具有增强收缩力的效能，主要用作强心剂以改善急性和慢性心力衰竭患者的贲门排出。该旋光异构体还用作抗心律失常剂以防治心律失常。已发现其中之一旋光异构体具有所要求的药物性质。事实上，许多化学物质是旋光的，即，它们互为右手或左手镜像，其中多数在生物工程中起着重要作用，例如，碳水化合物，氨基酸、肽、蛋白质、酶和生物碱等。旋光体系的立体有择性在生物活性化合物的研制中起着重要作用，例如参见《药物的立体化学和生物活性》E.J.Ariens ed.(Blackwell，1983年)。公知的制备6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的外消旋混合物的方法参见美国专利第4876257号，该方法如下所示 该方法包括氯甲代氧丙环(1)与取代的哌嗪(2)加成得到产物(3)，产物(3)接着与嘌呤衍生物缩合成最终的外消旋产物(4)，如下所述。在具药物性质的化合物的合成中，有许多途径可实现旋光性。用旋光拆分的方法可以对旋光异构体进行化学分离，但是这一方法的主要缺点是理论上只能得到外消旋起始化合物的至多一半的所需旋光异构体。另一方法是不对称转化该转化既可以微生物(酶)又可以化学(用不对称模板分子)的方法实现。还有一方案是，可在高度立体有择合成过程中，利用手性建筑积木(手性合成单位)制备旋光化合物。现有技术还指出在仔细控制的条件下，某些亲核试剂如酚和由卤化铜催化的有机金属试剂与(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2R)-(-)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2S)-(+)-缩水甘油基3-苯磺酸盐反应，得到高过量对映体的旋光纯物质的产物。Sharpless等还指出使用在二甲基甲酰胺(DMF)中的酚的钠盐可得到高旋光纯的产物。本专利技术涉及制备以下式表示的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法 R1表示氢、C1-4烷基、环烷基、苄基、C1-4链烯基、C1-4炔基、环氧丙基或环醚;X表示S、O、NH或NR2，其中R2是C1-4烷基;Y表示N或C＝;Ar1、Ar2和Ar3可以分别是氢、C1-4烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、卤素(如氟、氯、溴和碘)或全卤、萘基、吡啶基或噻吩基，而至少Ar1、Ar2或Ar3之一是芳族的;Z表示氢、CN或CO2R3，其中R3是氢、C1-4烷基、羟基或卤素(如氟、氯或溴);Q表示氢、卤素、氨基、C1-4烷基或羟基;但必须当Y是C＝时，Ar3不存在。该方法包括下列步骤a)在溶剂中，使下式表示的旋光缩水甘油基衍生物 与下式表示的哌嗪衍生物盐反应 产生下式表示的旋光环氧哌嗪衍生物 式中Ar是4-甲基苯基或3-硝基苯基，M是Na、K或Li;b)旋光环氧哌嗪衍生物与下式表示的嘌呤衍生物的钠盐反应 由这一方法制备的旋光异构体可用作心血管剂，特别用作强心剂，该异构体还可用作抗心律失常剂。广义上说，本专利技术涉及制备6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法。这些旋光异构体显示出增强收缩力的效能。制备这些旋光异构体之一的方法以路线1示意如下。 在这一方法中，旋光缩水甘油基衍生物((2R)-(-)-6a＝缩水甘油基甲苯磺酸盐;或(2R)-(-)-6b＝缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐)与哌嗪衍生物的盐(2-M盐)在溶剂中反应，得到旋光环氧哌嗪衍生物((2S)-(-)-5)。该哌嗪衍生物盐可以是Na盐或K盐，可用的溶剂包括四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。然后，旋光环氧哌嗪衍生物((2S)-(-)-5)与嘌呤衍生物的钠盐(7)反应，产生旋光6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物((2S)-(+)-4)。最终产物的比例一般约为83∶17的(2S)∶(2R)对映体混合物，采用装有分离新戊酸酯衍生物的手性柱的高压液相色谱法(HPLC)测定该比例。由于并不在手性位置发生(2S)-(-)-5对嘌呤衍生物的钠盐(7)的加成，因而(2S)-(+)-4∶(2R)-(-)-4的比例是(2R)-(-)-6a或(2R)-(-)-6b与2-M盐缩合配向性程度的直接结果。所以在最终产物((2S)-(+)-4)形成之前，还伴有低过量对映体的旋光中间体((2S)-(-)-5)。在另一方法中，(2S)-(+)-4的起始原料(手性合成单位)可以是(2S)-(+)-6a＝缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2S)-(+)-6b＝缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐。当这些手性合成单位用作起始原料时，2-M的锂盐用来生产中间体旋光环氧哌嗪衍生物，并最后生成最终的旋光产物。此外，采用上述第一方法的(2S)-(+)-6a或另一方法的(2R)-(-)-6a可制备最终的相对对映体的产品(2R)-(-)-4。手性合成单位((2R)-(-)-6a、(2R)-(-)-6b、(2S)-(+)-6a和(2S)-(+)-6b)是市售商品(由Aldrich Chemical Company生产)，它们的合成方法参见Sharpless等的J.Org.Chem.51，3710页(1986年)和J.Org.Chem.54，1295页(1989年)。当采用不同的起始原料和溶剂的结合时，应注意到这一方法的最终产物的成品中的某些特异性，在最终产品中产生的这些特异性列于表1、2，以及附图说明图1，并详述如下。为比较最终产品的差别之处，用于2-M盐的哌嗪衍生物一直是4-哌嗪，而嘌呤衍生物(7)一直是6-巯基嘌呤。用这一方法，手性合成单位是可以改变的，2-M盐可在Na、K和Li盐之间改变，溶剂可在THF和DMF之间改变，还一直用同样的化合物即(2S)-(+)-或(2R)-(-)-6嘌呤测定最终产物。当在DMF中使用(2R)-(+)-6a起始原料和钾盐2-M(M＝K)时，会发生意想不到的并令人注目的差异;得到的所需产物((2S)-(+)-4)的旋光纯度高得多。用上述分析方法测得(2S)对映体的量为97.2%(参见下文表1的批量D)。当采用钠盐2-M(M＝Na)或钾盐2-M(M＝K)时，缩水甘油基化合物(2R)-(-)-6在C-1位起化学反应(见图1)，如下文所述。相比之下，锂盐2-Li在C-3位起化学反应，导致旋光体系的相对对映体(参见图1;表1和2)。因此，为获得(2S)-(+)-4产物，当采用锂盐2-Li的四氢呋喃(THF)溶液时，需要相对对映体(2S)-(+)-6a;形成(2S)-(+)-4为93.3%(表1，批量E)。在锂盐2-Li情况下，与M＝Na的结果(表1，批量A)相比，抗衡离子(Li对Na)或溶剂(THF对DMF)或两者可提供高旋光收率。当(2R)-(-)-6b(即缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐、含较好离去基团的合成单位)与钠盐2-M(M＝Na)在DMF中反应时，最终产物((2S)-(+)-4)含94.1%(2S)对映体(表1，批量G)。利用钾盐2-M(M＝K)和(2R)-(-)-6b在DMF中反应，接着与嘌呤衍生物(7)反应，提供的(2S)-(+)-4具有更高的旋光纯度，含98.8%(2S)-(+)对映体(批量K)。应注意到使用(2R)-(-)-6b、含较好离去基团的化合物，从钠抗衡离子改变至钾抗衡离子的旋光收率改进极少引入注目(参见表1，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式所示化合物的旋光异构体的方法：＊＊＊式中：Ｒ表示＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↓［ｉ］表示氢、Ｃ↓［１－４］烷基、环烷基、苄基、Ｃ↓［１－４］链烯基、Ｃ↓［１－４］炔基、环氧丙基或环醚；Ｘ表示Ｓ、Ｏ、ＮＨ或ＮＲ↓［２］，其中 Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１－４］烷基；Ｙ表示Ｎ或Ｃ＝；Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］和Ａｒ↓［３］可以分别是氢、Ｃ↓［１－４］烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、三氟甲基、卤素（如氟、氯、溴和碘）或全 卤、萘基、吡啶基或噻吩基，而至少Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］或Ａｒ↓［３］之一是芳族的；Ｚ表示氢、ＣＮ或ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓［３］是氢、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基或卤素（如氟、氯或溴）；Ｑ表示氢、卤素、氨基、Ｃ↓［１－４］烷 基或羟基；但必须当Ｙ是Ｃ＝时，Ａｒ↓［３］不存在。该方法包括下列步骤：ａ）在溶剂中，使下式表示的旋光缩水甘油基衍生物：＊＊＊或＊＊＊与下式表示的哌嗪衍生物盐反应：＊＊＊产生下式表示的旋光环氧哌嗪衍生物：＊＊＊式中 Ａｒ是４－甲基苯基或３－硝基苯基，Ｍ是Ｎａ、Ｋ或Ｌｉ；Ｙ、Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］和Ａｒ↓［３］的定义同上；ｂ）旋光环氧哌嗪衍生物与下式表示的嘌呤衍生物的钠盐反应：＊＊＊。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德L巴顿，佐尔坦G豪约什，杰弗里B普雷斯，丽贝卡A索耶斯，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]