氟-萘基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下式的化合物，其中R1是C4‑6‑环烷基或C4‑6‑杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基或低级烷基；A是苯基、吡啶基或哌啶基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、C4‑6‑环烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基，或是五元或六元杂芳基，其任选地被低级烷基取代；n是1或2；或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或旋光异构体。所述化合物可以用于治疗或预防阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及下式的化合物其中R1是C4-6-环烷基或C4-6-杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基或低级烷基；A是苯基、吡啶基或哌啶基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、C4-6-环烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基，或是五元或六元杂芳基，其任选地被低级烷基取代；n是1或2；或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或旋光异构体。WO2011149801描述了用于治疗毒蕈碱乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的相似的化合物。活性(EC50，以nM计)低约2倍以上，并且因此这些化合物较不适合于相应药物的开发。WO2011149801中萘环上代替OR1的F取代产生更具活性的化合物，这是不能被预测的。本专利技术的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。乙酰胆碱(ACh)是一种神经递质，其激活CNS中和外周中的烟碱性(配体门控离子通道)和毒蕈碱性(促代谢型)受体两者。毒蕈碱性受体(mAChR)是A类G蛋白偶联受体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR的五个不同的亚型(M1-M5)。毒蕈碱性M1受体占优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和海马中具有最高表达。在临床研究中，呫诺美林(Xanomeline)(一种M1/M4优先激动剂)对神经分裂症患者中的阳性、阴性和认知症状显示有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的患者中的精神病样行为。M1受体已与记忆和学习过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神分裂症(schizophrenia)的潜在靶标。AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽(Aβ肽)组成，所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了若干形式的APP，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。其都通过差异剪接产生自单个基因。Aβ肽来源于APP的同一结构域但是其N端和C端不同，主要的种类通过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而具有40和42个氨基酸长度。所述加工导致Aβ在脑中积累。M1受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，M1激活应当拯救AD中发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显示M1受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标利用度提供了证据。此外，临床前研究已经显示M1激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路移动和通过减少τ高度磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，M1PAM为靶向AD的症状和疾病调节治疗提供了途径。精神分裂症是严重的、使丧失能力的终生疾病，其影响1％的人口，并且表征为阳性症状(如幻觉、妄想和偏执狂)、阴性症状(如不合群和情感淡漠)和认知损伤(例如，工作记忆、执行功能和注意力的缺陷)。精神分裂症是一种具有遗传风险因素和神经病理变化的神经发育疾病。异常活动发生在精神分裂症患者脑中的前额叶-海马-丘脑网络内。精神分裂症的阳性症状被认为是由多巴胺能系统功能障碍导致的，尤其是由皮层下的脑区域如纹状体内的多巴胺活性增加导致的。阴性症状的发生被认为是由于腹侧被盖区和腹侧纹状体的神经线路内的信号传导受损。锥体神经元中下降的NMDA受体功能连同关键区域如背外侧前额皮质中非最佳的多巴胺释放可能是一些认知缺陷的原因。M1受体位于精神分裂症中受影响的区域中，所述区域如海马、皮质和纹状体，尤其是介质棘突神经元(mediumspinyneuron)中。若干报道已经证明在精神分裂症患者的子集中在前额皮质和海马(密集表达M1的区域)中毒蕈碱性受体减少。此外，临床前研究已经显示M1敲除小鼠具有增强的安非他命诱导活动性和提高的纹状体多巴胺水平。电生理研究揭示了M1受体的激活加强NMDA介导的海马活动，调节介质棘突神经元的活动性并且提高内侧前额皮质神经元的活动性。总的来说，M1受体的激活应该调节在下面的神经线路内的功能障碍的多巴胺能和谷氨酸能信号传导，从而导致精神分裂症症状的改善。然而，呫诺美林和其他毒蕈碱性M1激动剂的临床作用总是与归因于其不足的M1毒蕈碱性受体亚型选择性的不良作用相关。观察到的典型的副作用，包括出汗、唾液分泌、胃肠痛和心动过缓(bradycardia)已被归因于外周M2和M3mAChR的非特异性激活。虽然很多公司进行了很多努力，但是由于毒蕈碱性受体亚型之间在其正构乙酰胆碱配体结合位点处的高度保守性，未能找到高度选择性的M1激动剂。为了绕过与靶向高度保守的正构ACh位点相关的选择性和安全性问题，备选的方法在于开发作用于没有那么高度保守的变构结合位点的M1PAM。近来，Merck和VanderbiltUniversity报道了来自不同化学类别的M1PAM，其合理地显示良好水平的M1亚型选择性。重要地，类似于呫诺美林和其他非选择性M1激动剂的临床前特征，这些M1变构剂显示认知促进效果(在小鼠、东莨菪碱损伤的非人灵长类以及转基因AD小鼠中的东莨菪碱诱导的记忆缺陷中)。已经显示，PQCA和ML169促进不产生淀粉样蛋白的APP加工。电生理研究已经显示M1PAM加强内侧前额皮质和介质棘突神经元中的卡巴胆碱诱导的活动。此外，与非选择性激动剂不同，治疗有效量的M1PAM没有表现出产生副作用如唾液分泌。此外，预期其在长期用药后不具有缺点如之前针对正构受体激动剂所报道的受体脱敏/内化。总之，通过以真正选择性的方式激活M1受体的PAM途径是同时递送有效且安全的治疗剂以用于治疗精神分裂症(阳性、阴性和认知症状)以及AD(症状和疾病调节)的非常有希望的新策略。因此据信，本专利技术的化合物，作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂，可用于治疗阿尔茨海默病和其他由毒蕈碱性M1受体介导的疾病而没有副作用。因此，本专利技术的目的是鉴定作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂的化合物。已经发现，式I化合物在这方面是有活性的并且因此其可以用于治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。本专利技术涉及式I化合物并且涉及其药用盐，涉及作为药物活性物质的这些化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物其中R1是C4‑6‑环烷基或C4‑6‑杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基或低级烷基；A是苯基、吡啶基或哌啶基；R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、C4‑6‑环烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基，或是五元或六元杂芳基，其任选地被低级烷基取代；n是1或2；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或旋光异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.22 EP 14152124.51.一种式I化合物
其中
R1是C4-6-环烷基或C4-6-杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
羟基或低级烷基；
A是苯基、吡啶基或哌啶基；
R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、C4-6-环烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基，或
是五元或六元杂芳基，其任选地被低级烷基取代；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或旋光异构体。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中A是苯基并且其他取代基是如权利要求1中所
述的。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，所述化合物是：
1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基苄基)-2-萘甲酰胺
4-苄基-1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-萘甲酰胺
4-(4-氯苄基)-1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-萘甲酰胺
4-(4-氰基苄基)-1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-萘甲酰胺
1-氟-4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡
喃-4-基)-2-萘甲酰胺
1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-萘甲
酰胺，或
1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄
基)-2-萘甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中A是吡啶基并且其他取代基是如权利要求1中
所述的。
5.根据权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是：
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1SR，2SR)-2-羟基环己基)-2-萘甲酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-萘甲
酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-2-萘甲酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((3S，4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-2-萘甲酰
胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-2-萘甲酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1S，2R)-2-羟墓环戊基)-2-萘甲酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1SR，2SR)-2-羟基-2-甲基环己基)-2-萘甲酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1SR，2RS)-2-羟基-2-甲基环己基)-2-萘甲酰胺
4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氟-N-((1SR，2RS)-2-羟基环己基)-2-萘甲酰胺
1-氟-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-<...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡特里·格勒布科茨宾登，伊曼纽尔·皮纳德，托马斯·里克曼斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH