莫达非尼旋光对映异构体的晶形及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备莫达非尼旋光对映异构体的晶形的方法，包括下列步骤：ｉ）将莫达非尼其中一个旋光对映异构体溶于除乙醇之外的溶剂中；ｉｉ）使莫达非尼的对映异构体结晶；ｉｉｉ）回收所得莫达非尼对映异构体的晶形。本发明专利技术还涉及一种制备莫达非尼旋光对映异构体的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种获得莫达非尼(modafinil)对映异构体晶形的方法，以及根据该 方法可获得的晶形。本专利技术还涉及一种用于从(士)莫达非尼酸制备莫达非尼旋光对映异 构体的新方法。
技术介绍
美国专利US 4，177，290描述了外消旋形式的莫达非尼，也称作(士)2_( 二苄基亚 磺酰基)乙酰胺或(士)2_乙酰胺，它是一种具有刺激中枢神经 系统性质的化合物。美国专利US 4，927，855描述了莫达非尼的两个旋光对映异构体。更具体而言，描 述了左旋对映异构体及其作为治疗睡眠过度和与阿尔茨海默氏病有关的病症之抗抑郁剂 或刺激剂的用途。此文献中描述的用于从(士)莫达非尼酸或(士)_ 二苯甲基亚磺酰基乙 酸制备莫达非尼两个旋光对映异构体的方法在下列合成图中举例说明OH(-)-α-曱基苄胺 产率42%OH H2NH,O, Η,Ο*产率100%M 二苯甲基亚磺酰基乙酸 乙酸酯(-)-α-甲基苄胺_ (-) - 二苯甲基亚磺酰基 00OHO Os^ANH,1)Me1SO4, Na2COj^水产率=85% 一2)NH3 (g)醇产率=32%(-)_ 二苯甲基亚磺酰基乙酸(-)_ 二苯甲基亚磺酰基乙酰胺关于(-)_ 二苯甲基亚磺酰基乙酸该方法包括通过与旋光剂α -甲基苄胺形成非对映异构体而在第一步中进行 (士)莫达非尼酸旋光对映异构体的拆分。然后通过酸水解将(-)-α-甲基苄胺-(-)-二苯甲基亚磺酰基乙酸酯转化成 (-)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。后者在有硫酸二甲酯存在的条件下酯化，然后在有氨(气) 存在的条件下转化成酰胺。莫达非尼的(_)或1(左旋)对映异构体是通过相对于(士)莫 达非尼酸的总产率5. 7%的方法获得的，其是以每一步的产率为基础计算的。术语“对映异构体”是指立体异构体分子，它们彼此是不可重叠的镜像。对映异构 体通常使用(+)和(-)或(d)和(1)命名，其表示手性中心的旋光力。立体异构现象还可由(D)或(L)或(R)和(S)表示，这些表示绝对构型。莫达非尼的左旋对映异构体没有区别地、被称作1或(_)对映异构体，右旋对映异 构体被称作d或(+)对映异构体。现在已经发现了获得莫达非尼旋光对映异构体不同晶形的方法。更具体而言，本 专利技术人已经指出所得晶形主要取决于所用结晶溶剂的性质。为了进行描述，术语“晶形”是指多晶形或溶剂化物，没有区别。“多晶形”是指具有特征性结晶标志的有机结构，仅包括溶质分子。术语“溶剂化物”是指具有特征性结晶标志的有机结构，其包括溶质分子和溶剂分 子。具有一个溶质分子对应一个溶剂分子的溶剂化物被称作真正的溶剂化物。此外，本专利技术人已经发现根据美国专利US 4，177，290中描述的条件制备的1_莫 达非尼和d-莫达非尼是以被描述为形状I的其中一种多晶形获得的，其与正常温度和压力 条件下热力学最稳定的多晶形相对应。形状I具有下面的X-射线衍射光谱，其中d代表晶面间距且比值(l/lo)代表相 对强度。 衍射计Miniflex Rigaku (Elexience)已知化合物的晶形通常具有彼此很大不同的物理、药学、生理和生物学性质。尤其感兴趣的是旋光性莫达非尼的晶形，特别是多晶形，与形状I相比，它们具有 不同且有利的性质。另一方面，已经发现了用于从(士)_莫达非尼酸制备莫达非尼旋光对映异构体的 新方法，且该方法可用于分离产率和光学纯度明显优于美国专利US 4，927，855中描述那 些的各对映异构体。现在已经研究出了特别有利的方法，其通过优先结晶拆分(士)_莫达非尼酸两个 旋光对映异构体可有利地应用于制备规模。用于拆分(士)_莫达非尼酸的方法具有很多优点-它可避免使用昂贵的手性中间体，中间体的进一步制备包括损耗，损耗很少低于 10% (De Min.，M.，Levy, G.和 MichwaterJ. -C.，1988，J. Chem. Phys. 85，603-19)，-直接获得两个对映异构体，与利用常规拆分、通过形成非对映异构体盐的方法相 反，-产率理论上是定量的，这是由于母液的连续再循环，-粗对映异构体结晶的纯化很简单。因此，本专利技术的目的在于提供一种制备莫达非尼对映异构体晶形的方法。本专利技术的目的还在于提供一种制备莫达非尼旋光对映异构体，特别是莫达非尼左 旋对映异构体的新方法。1-莫汰非尼多晶形的制备方法这些和其它目的是通过本专利技术实现的，其更具体涉及，第一方面，一种用于制备莫 达非尼旋光对映异构体晶形的方法，包括下列步骤i)将莫达非尼其中一个旋光对映异构体溶于除乙醇之外的溶剂中，ii)使所述莫达非尼的旋光对映异构体结晶，并iii)回收所得莫达非尼对映异构体的晶形。就本专利技术目的而言，方法步骤i)中所用的溶剂，也称作“再结晶溶剂”是能够使所 述莫达非尼的旋光对映异构体结晶，优选在大气压下结晶的溶剂。换句话说，它包括在给定 压力下能够形成至少一个对映异构体的任何溶剂A-在第一温度和浓度域中，包括至少一个对映异构体溶于溶剂A中的稀释溶液的 单相系统，-在第二温度和浓度域中，其与前者不同，第二两相系统包括饱和溶液存在下的所 述对映异构体的结晶，所述两个域在所涉及的压力下，通过所述对映异构体T(°C ) = f(对映异构体浓 度)的溶解度曲线彼此分离。通常，步骤ii)中的结晶包括通过改变温度和浓度，使单相系统向两相系统转变。作为非限制性举例说明，适于本专利技术再结晶方法的溶剂可以是，具体而言，醇溶 剂、羧酸酯溶剂、醚溶剂、氯化溶剂、芳香溶剂、低级脂肪酮溶剂。其它溶剂是，例如，羧酸溶 剂、非质子极性溶剂、脂环烃、脂族烃、碳酸酯、杂芳族化合物和水。在上述醇溶剂中，具体是低级烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、 2-甲基-2-戊醇、1，2_丙二醇和叔-戊醇，特别优选甲醇、丙醇和异丙醇。在上述羧酸酯型溶剂中，具体是乙酸烷基酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和甲酸烷基酯如甲酸乙酯，特别优选乙酸乙酯。有用的醚再结晶溶剂是二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁醚、异丙醚、叔_ 丁 甲醚和四氢吡喃，特别优选四氢呋喃。在上述氯化溶剂中，可为氯化烃，具体是氯仿、1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷和氯化芳 香族化合物(如氯苯)。作为上述芳香溶剂的例子，是邻、间和对二甲苯或邻、间和对二甲苯的混合物、甲 氧基苯、硝基苯、三氟甲苯和甲苯，特别优选邻、间和对二甲苯。有用的酮溶剂是丙酮、甲乙酮、甲异丁酮、丁 -2-酮、环戊酮、异丁甲酮、2-戊酮、 3_戊酮。上述羧酸溶剂的例子具体是乙酸。上述杂芳香溶剂的例子具体是吡啶。非质子极性溶剂的例子具体是乙腈、丙腈、4-甲基吗啉、N，N-二甲基乙酰胺、硝基 甲烷、三乙胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)。脂族烃的例子具体是庚烷、2，2，4-三甲基戊烷。脂环烃的例子具体是环戊烷、环己烷。碳酸酯的例子具体是碳酸烷基酯，如碳酸二甲酯。根据本专利技术方法的优选实施方案，所述结晶溶剂选自丙酮、甲醇、1-4 二噁烷、乙酸 乙酯、邻、间、对二甲苯的混合物、异丙醇、正-丙醇、碳酸二甲酯、四氢呋喃、氯仿和甲乙酮、 水和醇/H2O混合物。因此，莫达非尼旋光对映异构体的晶形可通过使对映异构体在特定溶剂中再结晶 而获得，其中结晶的性质和结晶条件可主要决定所得晶形的类型。通过其与官能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种莫达非尼左旋或右旋对映异构体，描述为形状Ｉ，其产生的Ｘ－射线衍射光谱在下列晶面间距包括强度峰：８．５４，４．２７，４．０２，３．９８（＊）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：O内克布洛克，L库瓦西耶，S格拉夫，G塞吕勒，G科克雷尔，S罗斯，C贝瑟利耶夫尔，F马莱，AJ范朗热韦尔德，
申请(专利权)人：塞弗伦法国公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]