本发明专利技术公开了一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体。该3-羟基哌啶(I)的制备方法包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行环合反应，即可。该N-保护的3-羟基哌啶(II)的制备方法包括下列步骤：(1)水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行环合反应，制得3-羟基哌啶(I)；(2)有机溶剂中，在无机碱的作用下，将3-羟基哌啶(I)与氮保护试剂进行N-酰化反应，即可。本发明专利技术的制备方法反应条件温和，无需使用昂贵的催化剂，生产成本低，且原料易得，操作简单，反应的转化率和选择性高，工艺简单，更适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体。
技术介绍
很多哌啶衍生物具有抗菌、抗肿瘤、治疗老年痴呆和麻醉等多种药理活性，同时也是治疗病毒感染(包括AIDS)及糖尿病的重要药物之一。3-羟基哌啶或其衍生物是其中一种重要中间体，广泛用于如手性3-氨基哌啶等药物中间体的合成，开发出适合工业化生产的合成方法具有重要意义。现有的3-羟基哌啶或其衍生物的制备方法主要有以下几种方法：1、以3-羟基吡啶为原料，通过高压氢化法来制备3-羟基哌啶。这种方法报道的文献较多，如EJOC-2015-2492、US2802007、Synlett-2006-1440等；这种方法不仅要用到铑、钯等贵金属催化，而且反应条件苛刻，压力和温度都很高，不适合规模化生产。2、申请号为JP1993-168493的日本专利申请公开了一种3-羟基哌啶衍生物的制备方法，具体包括下列步骤：500mL四颈瓶中，将300gN-乙基四氢糠胺(2.3mol)和46.9g36％的浓盐酸搅拌下混合，然后在80-90℃的温度下7小时内通入282.7g(7.7mol)氯化氢气体；反应过程未见反应液凝固；接着，待反应液冷却，在30-40℃下，滴加272.2g(2.33mol)质量分数为48％的氢氧化钾水溶液后；在60-65℃的温度下4小时内滴加730.4g(1.7mol)质量分数为33％的碳酸钾水溶液；接下来，加入300g甲苯和300g48％的氢氧化钾水溶液，盐析萃取后，得有机层，蒸馏，得未反应的N-乙基四氢糠胺42.7g(转化率85.7％)和目标化合物N-乙基-3-羟基吡啶233.9g(收率78.5％，选择性91.6％)。但是该方法有以下几个不足之处：1)原料不易得，烷基或苄基四氢糠胺必须通过四氢糠胺还原胺化制备；2)反应的转化率及选择性都不是很好；3)生成的产物为带烷基或苄基的3-羟基吡啶，如果再脱烷基，则反应比较困难，即便是脱苄基，也需要加压氢化，制备效率低，也不适合工业化生产。可见，上述3-羟基哌啶及其衍生物的制备方法均存在一定的不足，因此，本领域亟需一种新的3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法，以解决上述技术难题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法中存在的原料不易得、反应条件苛刻、成本高、制备效率低，不适用工业化生产等缺陷，而提供了一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体。本专利技术的制备方法反应条件温和，无需使用昂贵的催化剂，生产成本低，且原料易得，操作简单，反应的转化率和选择性高，工艺简单，更适用于工业化生产。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。本专利技术提供了一种3-羟基哌啶(I)的制备方法，其包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行如下所示的环合反应，制得3-羟基哌啶(I)；其中，X为氯或溴。所述的环合反应较佳地包括下列步骤：将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液，与无机碱混合，进行所述的环合反应，即可；其中，所述的混合时，控制反应液的温度不超过15℃；较佳地为10-15℃之间。所述的环合反应中，所述的无机碱在使用时，较佳地，以无机碱水溶液的形式滴加到5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液中。所述的无机碱水溶液中水与无机碱的用量关系可不作具体限定，较佳地，水与无机碱的体积质量比为0.5mL/g-4mL/g。所述的滴加的速度不作具体限定，一般控制反应体系的温度不高于15℃即可。本专利技术中，所述的环合反应较佳地包括第一阶段反应和第二阶段反应，其中，所述的第一阶段反应的温度为10-15℃；所述的第二阶段反应的温度为30-50℃。所述的环合反应中，所述的无机碱可为本领域常规的无机碱，较佳地为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐。所述的碱金属氢氧化物可为本领域常规的碱金属氢氧化物，较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属碳酸盐可为本领域常规的碱金属碳酸盐，较佳地为碳酸钠和/或碳酸钾。所述的环合反应中，所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与无机碱的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为0.8:1-1.5:1。所述的环合反应中，所述的水的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可；较佳地，所述的水与5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的体积质量比为1mL/g-5mL/g。所述的环合反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TCL、HPLC或GC)，一般以5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)消失时作为反应的终点。所述的环合反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为4-6小时。其中，所述的第一阶段反应的时间较佳地为1-2小时；所述的第二阶段反应的时间较佳地为2-4小时。所述的环合反应结束后，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本专利技术的优选包括下列步骤：将环合反应结束后的反应液进行减压浓缩，除去水，过滤，冷水洗涤，所得母液继续减压浓缩，除去水，得到出产物，减压蒸馏即可。较佳地，所述的3-羟基哌啶(I)的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：在水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)与氢卤酸进行如下所述的开环反应，制得所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)；所述的氢卤酸为氯化氢或溴化氢；其中，X为氯或溴。所述的开环反应的较佳地包括下列步骤：向四氢糠胺(IV)与水或氢卤酸水溶液的混合溶液中通入卤化氢气体，进行所述的开环反应。较佳地，将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中，然后通入卤化氢气体，进行所述的开环反应。所述的开环反应中，所述的氢卤酸水溶液较佳地为盐酸水溶液或氢溴酸水溶液。所述的盐酸水溶液较佳地为质量分数为36％的盐酸水溶液。所述的氢溴酸水溶液较佳地为质量分数为40％的氢溴酸水溶液。所述的通入卤化氢气体的量和速度可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中的滴加速度可不做具体限定，只要保证反应体系温度不超过35℃，即可，较佳地为30-35℃之间。所述的开环反应中，所述的水或氢卤酸水溶液与四氢糠胺(IV)的用量关系可不作具体限定，较佳地，所述的四氢糠胺(IV)与水或氢卤酸水溶液的质量体积比为1.5g/mL。所述的开环反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为60～80℃。所述的开环反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TCL、HPLC或GC)，一般以四氢糠胺(IV)消失时作为反应的终点。所述的开环反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为8-10小时。所述的开环反应结束后，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本专利技术优选包括下列步骤：将开环反应结束后的反应液，除去大部分水(除去水的量至反应液中有大量白色固体析出时即可)，过滤除盐，冷水洗涤，所得母液浓缩至干，即得目标化合物。本专利技术还提供了一种用于制备3-羟基哌啶(I)的中间体化合物：本专利技术还提供了一种5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的制备方法，其包括下列步骤：水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑羟基哌啶(I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5‑卤代‑2‑羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行如下所示的环合反应，制得3‑羟基哌啶(I)；其中，X为氯或溴。
【技术特征摘要】
1.一种3-羟基哌啶(I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行如下所示的环合反应，制得3-羟基哌啶(I)；其中，X为氯或溴。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环合反应包括下列步骤：将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液，与无机碱混合，进行所述的环合反应，即可；其中，所述的混合时，控制反应液的温度不超过15℃；较佳地为10-15℃之间；所述的无机碱在使用时，较佳地以无机碱水溶液的形式滴加到5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液中；所述的无机碱水溶液中水与无机碱的体积质量比较佳地为0.5mL/g-4mL/g；所述的滴加的速度较佳地为控制反应体系的温度不高于15℃。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环合反应包括第一阶段反应和第二阶段反应，其中，所述的第一阶段反应的温度为10-15℃；所述的第二阶段反应的温度为30-50℃；和/或，所述的第一阶段反应的时间为1-2小时；和/或，所述的第二阶段反应的时间为2-4小时；和/或，所述的无机碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；所述的碱金属氢氧化物较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属碳酸盐较佳地为碳酸钠和/或碳酸钾；和/或，所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与无机碱的摩尔比为0.8:1-1.5:1；和/或，所述的水与5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的体积质量比为1mL/g-5mL/g。4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的3-羟基哌啶(I)的制备方法，其还进一步包括下列步骤：在水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)与氢卤酸进行如下所述的开环反应，制得所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)；所述的氢卤酸为氯化氢或溴化氢；其中，X为氯或溴。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的开环反应的包括下列步骤：向四氢糠胺(IV)与水或氢卤酸水溶液的混合溶液中通入卤化氢气体，进行所述的开环反应；较佳地，将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中，然后通入卤化氢气体，进行所述的开环反应。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的开环反应中，所述的氢卤酸水溶液为盐酸水溶液或氢溴酸水溶液；所述的盐酸水溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：李可来，王博，
申请(专利权)人：上海朴颐化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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