3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新的化合物，具有以下结构通式：其中，R选自：H、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4羟烷基、直链或支链的C1-C4巯基烷基、直链或支链的C1-C4烷基羧基、以及C1-C4烷基酰胺基。本发明专利技术的化合物对于氨肽酶N具有较好的抑制活性，可用于制备氨肽酶N抑制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体涉及3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸衍生物及其应用。
技术介绍
上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司的ZL 201110076554.6号中国专利技术专利公开了从CGMCC No.4027的代谢产物中分离得到了以下结构式(1)的化合物，命名为：3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-valyl-isoleucine)：ZL 201110076555.0号中国专利技术专利中，进一步公开了该化合物具有氨肽酶N抑制活性，可用于制备氨肽酶N抑制剂。
技术实现思路
本申请的专利技术人在进一步的研发中，在3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸，即结构式(1)的母体化合物，的基础上，合成了一系列衍生化合物，经过对这些衍生物的氨肽酶N抑制活性进行研究后发现，这些衍生物的氨肽酶N抑制活性相比结构式(1)的母体化合物均有了实质性的提高。因此，本专利技术的第一个目的，在于提供一种结构式(1)的化合物的衍生物，所述衍生物具有以下结构通式：其中，R选自：H、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4羟烷基、直链或支链的C1-C4巯基烷基、直链或支链的C1-C4烷基羧基、以及C1-C4烷基酰胺基。本专利技术的另一个目的，在于提供上述通式化合物的应用，用于制备氨肽酶N抑制剂。本专利技术的上述结构式(1)的衍生物，对于氨肽酶N的抑制活性相比结构式(1)的化合物均有显著的提升，IC50普遍提高了一个数量级以上，对于开发氨肽酶N抑制剂具有非常重要的意义。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术的3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸衍生物的合成以及氨肽酶N抑制活性作进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。一、合成实施例以结构式(1)为母体化合物，合成一系列的衍生物，具体如下：实施例1反应式如下：合成步骤如下：1、100ml三口烧瓶中，投入4.07g(0.01mol)化合物(1)，22ml四氢呋喃，冰水浴下滴加22ml的氢氧化钠溶液(1mol/l)，搅拌20min，滴加0.011mol苄氧羰基氯，自然升温反应，TLC跟踪，反应完毕后，倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩，得到化合物(2)4g，摩尔收率为73.9％。2、100ml三口烧瓶中，N2置换保护下，投入化合物(2)4g和2.9g L-异亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，2.4gTBTU，60ml二氯甲烷，冰水浴下降温至0℃，缓缓滴入3.4ml二异丙基乙胺，滴加完毕后自然升温反应，TLC跟踪，反应完毕后倒入冰水中，分层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩得到化合物(3)4.8g，摩尔收率为87％。3、100ml单口烧瓶中，投入4.8g化合物(3)，50ml甲醇，0.24g钯碳，氢气球置换三次，在氢气保护条件下常温搅拌反应，TLC跟踪，反应完毕后，抽滤滤掉钯
碳，甲醇洗涤两次，滤液浓缩，二氯甲烷打浆得到2.6g化合物(4)，摩尔收率为77.5％。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.8(m,18H)，1.4(m,2H)，1.7(m,2H)，2.0(m,2H)，2.5(m,3H)，2.8(m,1H)，3.2(m,1H)，3.8(s,1H)，4.0(m,1H)，4.3(m,2H)，7.3(m,5H)，7.8(s,2H)，8.0(m,1H)；ESI-MS m/z：521[M+H+]。实施例2反应式如下：合成步骤如下：1、100ml三口烧瓶中，投入4.07g(0.01mol)化合物(1)，22ml四氢呋喃，冰水浴下滴加22ml的氢氧化钠溶液(1mol/l)，搅拌20min，滴加0.011mol苄氧羰基氯，自然升温反应，TLC跟踪，反应完毕后，倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩，得到化合物(2)4g，摩尔收率为73.9％。2、100ml三口烧瓶中，N2置换保护下，投入化合物(2)4g和2.9g L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，2.4gTBTU，60ml二氯甲烷，冰水浴下降温至0℃，缓缓滴入3.4ml
二异丙基乙胺，滴加完毕后自然升温反应，TLC跟踪，反应完毕后倒入冰水中，分层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩得到化合物(5)5g，摩尔收率为90％。3、100ml单口烧瓶中，投入5g化合物(5)，50ml甲醇，0.25g钯碳，氢气球置换三次，在氢气保护条件下常温搅拌反应，TLC跟踪，反应完毕后，抽滤滤掉钯碳，甲醇洗涤两次，滤液浓缩，二氯甲烷打浆得到2.7g化合物(6)，摩尔收率为77％。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.8(m,18H)，1.5(m,2H)，1.7(m,2H)，2.0(m,2H)，2.5(m,3H)，2.8(m,1H)，3.2(m,1H)，4.0(m,1H)，4.1(m,1H)，4.2(m,2H)，7.3(m,5H)，7.8(s,2H)，8.0(m,1H)；ESI-MS m/z：521[M+H+]。实施例3反应式如下：合成步骤如下：1、100ml三口烧瓶中，投入4.07g(0.01mol)化合物(1)，22ml四氢呋喃，冰水浴下滴加22ml的氢氧化钠溶液(1mol/l)，搅拌20min，滴加0.011mol苄氧羰基氯，自然升温反应，TLC跟踪，反应完毕后，倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩，得到化合物(2)4g，摩尔收率为73.9％。2、100ml三口烧瓶中，N2置换保护下，投入化合物(2)4g和2.8g L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，2.4gTBTU，60ml二氯甲烷，冰水浴下降温至0℃，缓缓滴入3.4ml二异丙基乙胺，滴加完毕后自然升温反应，TLC跟踪，反应完毕后倒入冰水中，分层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩得到化合物(7)4.8g，摩尔收率为89％。3、100ml单口烧瓶中，投入4.8g化合物(7)，50ml甲醇，0.25g钯碳，氢气球置换三次，在氢气保护条件下常温搅拌反应，TLC跟踪，反应完毕后，抽滤滤掉钯碳，甲醇洗涤两次，滤液浓缩，二氯甲烷打浆得到2.6g化合物(8)，摩尔收率为78％。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.8(m,18H)，1.4(m,1H)，1.7(m,1H)，2.0(m,2H)，2.5(m,3H)，2.8(m,1H)，3.2(m,1H)，3.9(s,1H)，4.0(m,1H)，4.3(m,2H)，7.3(m,5H)，7.8(s,2H)，8.1(m,1H)；ESI-MS m/z：507.3[M+H+]。参照以上方法合成了一系列衍生物，具体如表1所示。对于本领域的技术人员来说，参照以上实施例1-3的方法很容易获得表1中所列结构式(9)～(24)的化合物，因此这里不再逐一描述。另外，虽然以上实施例在第二步反应中均使用了L-型氨基酸基团，但D-型氨基酸基团同样适用，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的，因此同样属于本专利技术涵盖的范围。二、氨肽酶N抑制活性实施例实施例4本实施例以上述合成的结构式(4)、(6)、(8)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构通式：其中，R选自：H、直链或支链C1‑C4烷基、直链或支链的C1‑C4羟烷基、直链或支链的C1‑C4巯基烷基、直链或支链的C1‑C4烷基羧基、以及C1‑C4烷基酰胺基。

【技术特征摘要】
1.一种新化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构通式：其中，R选自：H、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4羟烷基、直链或支链的C...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈梅，王涛，铙敏，罗敏玉，夏兴，
申请(专利权)人：上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海;31