顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸衍生物的制造方法和顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸的纯化方法技术

本发明专利技术的课题在于提供高纯度的顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸的纯化方法及其衍生物的制造方法。本发明专利技术提供顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸衍生物的制造方法和顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸的纯化方法，其特征在于，该方法包括将顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸转换为式(1)和/或式(2)(R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法和顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法
本专利技术涉及制造顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸(也称为顺式-5-羟基-2-哌啶酸)的衍生物的工业方法。另外，涉及将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸纯化的方法。
技术介绍
顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸是有用的药物中间体。但是，该化合物具有两个不对称碳原子，因此存在4种异构体，非常难以选择性地合成单一的异构体或者单一的非对映体。因此，需要通过化学转换来分离不需要的异构体、以及通过纯化来提高纯度。例如，报道了下述方法：通过利用微生物或酶的羟化反应向2-哌啶羧酸导入羟基，得到顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸。但是，有报道指出，在生成目标顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的同时，还会副产生3位羟化体等在其他位置取代有羟基的化合物，而对于其分离却并未提及(非专利文献1)。另外，还报道了通过酶反应由5-羟基赖氨酸合成5-羟基-2-哌啶羧酸的方法(专利文献1)，但并未记载所生成的顺式/反式异构体的分离。在利用与专利文献1类似的手法由5-羟基赖氨酸合成5-羟基-2-哌啶羧酸的报道中(专利文献2)，利用离子交换树脂柱分离了异构体。该方法中，需要对底物使用大量过剩的填充剂和洗脱液，从工业生产的观点来看并不现实。如上所述，尚不知道由利用微生物或酶合成的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸以高纯度仅得到所需要的空间异构体的方法。另外，在化学合成中，将能够固定两个不对称碳原子中的2位的立体化学的L-氨基酸用作原料的方法是众所周知的。例如，报道了将L-焦谷氨酸作为原料的方法(专利文献3)，但该方法中存在在形成哌啶环时必须使用昂贵的铱催化剂的问题。另外，报道了将L-谷氨酸作为原料的方法(非专利文献2、3)、将脯氨酸衍生物作为原料的方法(非专利文献4)，但这些方法均需要使用危险性高的重氮化合物，此外还要经由多阶段的复杂工序。另外，在(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶羧酸的分离时，经由5-氧代-2-哌啶羧酸将其还原从而优先会得到(2S,5S)体(非专利文献4)，但为了除去异构体等杂质而需要用硅胶柱进行分离，工序负荷大，因此并不是工业上令人满意的方法。此外，还已知(2S,5S)-N-苄氧羰基-5-羟基-2-哌啶羧酸或其酯发生内酯化，形成(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸苄酯(非专利文献4、5)，但这些内酯化的示例并未提及异构体等杂质，纯化效果尚不明确。另外，在非专利文献4中，记载了(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸苄酯在硅胶柱纯化后以油状物质获得。在非专利文献5中，记载了(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸苄酯发生结晶化，但由于是将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸作为原料进行了内酯化，因此异构体等杂质的举动和纯化效果尚不明确。另外，报道了对N-苄氧羰基-5-羟基-2-哌啶羧酸甲酯的顺式/反式混合物进行酸处理而分离(非专利文献3)，但由于为羧酸酯，因而无法通过溶剂提取等简便方法来分离由顺式体得到的内酯和反式体的酯。此外，在非专利文献3中未记载该工序的收率。本专利技术人对该方法进行了研究，结果发现，显著发生了由顺式体得到的内酯((1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸苄酯)与残存的反式体((2S,5R)-N-苄氧基羰基-5-羟基-2-哌啶羧酸酯)反应的副反应，收率降低。如上所述，为了在工业上以低成本的方法制造高纯度的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸，还残留有课题。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4590981号专利文献2：日本特开2010-88395号专利文献3：WO2010/126820号非专利文献非专利文献1：Adv.Synth.Catal.,2011,353,1375.非专利文献2：Chem.Commun.,1996,349.非专利文献3：TetrahedronLett.,1988,29,2231.非专利文献4：Tetrahedron:Asym.,2006,17,2479.非专利文献5：Rec.Trav.Chim.Pays-Bas,1959,78,648.
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的课题在于提供作为药物中间体有用的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法及其衍生物的制造方法。用于解决课题的方案本专利技术人为了解决上述课题进行了反复深入的研究。另外，经由使含有杂质的纯度低的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应的工序，而向顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物诱导，从而解决了上述课题。在一个更具体的方式中，本专利技术人发现：通过使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应而转换为氨基受到保护的内酯，并进行析晶和/或溶剂提取，从而能够分离异构体等杂质。即，由本专利技术人的研究可知，仅仅是本专利技术的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物与酰卤化物和/或酸酐反应，就能够转换为内酯；并且该内酯在特定的条件下结晶化。另外，本专利技术人开发出了使该内酯结晶化并通过析晶去除结晶性低的异构体等杂质的方法。另外，在其他具体方式中，本专利技术人发现：使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应后，在酸催化剂存在下与醇反应，转换为氨基受到保护的酯，从而可以利用溶剂提取去除具有羧基的异构体等杂质。即，通过本专利技术人的研究开发出了下述方法：在酸催化剂存在下仅使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物转换为内酯，使其与反应体系中存在的醇反应，从而抑制副反应而仅将顺式体有效地转换为酯，并利用溶剂提取去除残存的具有羧基的异构体等杂质。并且，本专利技术人发现：将所得到的内酯和/或酯水解而制成顺式-N-保护-5-羟基-2-哌啶羧酸后，将氨基的保护基去除，从而可得到高纯度的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸，由此完成了本专利技术。即，本专利技术的要点如下所述。[1]一种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括以下工序：将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式(1)和/或式(2)(R1表示氨基的保护基，R2表示C1～C6的烷基)的化合物。[2]如[1]所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括以下工序：使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应而转换为式(1)的化合物。[3]如[1]所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括以下工序：使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应后，在酸催化剂存在下与醇反应，从而转换为式(2)的化合物。[4]一种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的再生方法，其特征在于，该方法包括以下工序：将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式(1)和/或式(2)(R1表示氨基的保护基，R2表示C1～C6的烷基)的化合物的工序；和将式(1)和/或式(2)的化合物转换为顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的工序。[5]如[1]～[3]中任一项所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸是通过细菌反应和/或酶反应合成的。[6]如[4]所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的再生方法，其特征在于，顺式-5-羟基-2-哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括以下工序：将顺式‑5‑羟基‑2‑哌啶羧酸转换为式(1)和/或式(2)的化合物，R1表示氨基的保护基，R2表示C1～C6的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.20 JP 2012-2783141.一种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括以下工序：将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式(1)和/或式(2)的化合物，R1表示氨基的保护基，R2表示C1～C6的烷基，使通过细菌反应和/或酶反应合成的包含顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸和杂质的混合物与苯甲氧基碳酰氯反应，从而使所述顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式(1)的化合物，或者，使通过细菌反应和/或酶反应合成的包含顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸和杂质的混合物与苯甲氧基碳酰氯反应后，在酸催化剂存在下与醇反应，从而使所述顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式(2)的化合物。2.如权利要求1所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其中，所述杂质为2-哌啶羧酸类。3.如权利要求2所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其中，所述2-哌啶羧酸类为反式-5-羟基-2-哌啶羧酸。4.如权利要求2所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：前田智子，上原久俊，齐藤保代，村井真人，
申请(专利权)人：株式会社API，
类型：发明
国别省市：日本;JP