新型的贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物。本发明专利技术的新型的贝塔丙氨酸衍生物和其药学上允许的盐通过有效抑制作为催化中性脂肪合成最终步骤的酶的DGAT1的活性，能够有效用作选自肥胖、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群和肝炎中的各种各样的脂质代谢相关疾病的预防或治疗用药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物。
技术介绍
在全世界范围内广泛发病的代谢症候群(metabolic syndrome)伴有糖尿病、高血压、脂质代谢异常、胰岛素抵抗性等，这些疾病增加相互之间的发生风险，是与老化、压力和免疫功能低下等多元化生物体代谢变化相关的共同疾病。肥胖不仅是外观上问题，还会诱发脂肪肝、高血压、糖尿病、心血管系统疾病等慢性疾病。作为国内外销售的肥胖治疗药，有美国FDA认可的以奥利司他(orlistat)为主要原料的赛尼可(Xenical)。抑制脂肪酶的作用的赛尼可的情况，表现出脂肪便、产气、脂溶性维他命吸收低下等胃肠系统副作用。此外，其间作为抗肥胖药剂开发出的制品中，有相当数量的制品因严重的副作用而禁止销售。例如，氨茶碱虽然具有卓越的体脂肪分解效果，但被报道对精神神经系统、循环系统、消化系统有宽范围的副作用，芬氟拉明、右芬氟拉明、托吡酯、麻黄碱等也被认定为是不适合治疗肥胖的药物而禁止销售。如上所述，现有的医药品在克服宽范围的慢性疾病方面表现出局限性和副作用，所以就持续地兴起对于开发同时具有稳定性和功效的新的代谢疾病治疗药的要求。在整个本说明书中参考了多篇论文和专利文献，并表示了其引用。引用的论文和专利文献的公开内容其整体作为参考被插入到本说明书中，从而更明确地说明本领域水平和本专利技术的内容。
技术实现思路
本专利技术人为了通过挖掘对DGAT1(diacylglycerol acyltransferase 1)具有抑制活性作用的化合物，以开发出能够有效预防或治疗各种各样脂质代谢异常疾病(disorders of lipid metabolism)的组合物而进行了深入的研究和努力。其结果发现尚未被人们所知的下述化学式1的贝塔丙氨酸衍生物具有能够有意抑制DGAT1活性的事实，由此完成了本专利技术。由此，本专利技术的目的是提供新型的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。本专利技术的另一目的是提供将本专利技术的贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐或其溶剂合物作为有效成分包含的对于肥胖、糖尿症、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群或肝炎的预防或治疗用药物组合物。本专利技术的另一目的和益处将通过下述具体实施方式、权利要求书和附图更加明确，这些仅是用于示例性地说明，如权利要求范围所示，并非是限制本专利技术。为了实现上述目的，本专利技术提供下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐：【化学式1】上述化学式中，R1和R2各自独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或A1为取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C5-C20芳基C1-C7烷基、取代或未取代的C5-C20芳基或者各自独立地为含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3-C20杂芳基；R3为OR30或为取代或未取代的胺基；R30为氢或C1-C5烷基。另外，本专利技术涉及与二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性抑制相关的疾病的预防或治疗用药物组合物，其包含上述化学式1的贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐或其溶剂合物作为有效成分。本专利技术的新型的贝塔丙氨酸衍生物和其药学上允许的盐通过有效抑制作为催化中性脂肪合成最终步骤的酶的DGAT1的活性，能够有效用作选自肥胖、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群和肝炎中的各种各样脂质代谢相关疾病的预防或治疗用药物组合物。具体实施方式下面，更具体地说明本专利技术。此时使用的技术用语和科学用语，如果没有其他定义的话则表示本领域技术人员通常理解的意思，在以下说明中省略对于会不必要地影响到本专利技术主旨的公知功能和结构的说明。本说明书中，术语\烷基\表示直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丁基、戊基或己基等。C1-C5烷基表示具有碳原子数1至5的烷基单元的烷基，C1-C5烷基取代的情况并不包含取代基的碳原子数。本说明书中，术语\卤素\表示卤族元素，例如包括氟、氯、溴和碘。本说明书中，术语\芳基\表示全部或部分不饱和且具有芳香性(aromaticity)的取代或未取代的单环或多环碳环。本说明书中，术语\杂芳基\表示在环中包含氧、硫或氮作为杂原子的杂环芳香族基团。杂原子的个数为1-4，优选为1-2。杂芳基中芳基优先为单芳基或二芳基。本说明书中，术语\异常脂质血症(dyslipidemia)\是包含高血脂症的概念，除了因血液内的脂肪数值的增加而表现出的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血症以外，还有因脂蛋白的代谢异常等问题而表现出的非正常脂质状态。本说明书中，术语\脂肪肝\是指因肝的脂质代谢障碍而过量脂肪蓄积在肝细胞的状态，更具体地是表示脂肪在肝的重量中所占比率超过5％的状态。用本专利技术的组合物预防或治疗的疾病还包括心绞痛、心肌梗塞、脑卒中、动脉硬化、脂肪肝和胰腺炎等各种各样的脂肪肝的合并症。本说明书中，术语\胰岛素抵抗性\是指因用于降低血糖的胰岛素的功能下降而细胞无法有效燃烧葡萄糖的状态。当胰岛素抵抗性高时，人体就生成过多的胰岛素，而导致高血压、异常脂质血症、心脏病和糖尿病等。尤其第2型糖尿病的情况下，由于肌肉和脂肪组织无法认清胰岛素的增加，所以胰岛素不起作用。本说明书中，\胰岛素抵抗性症候群\是总称因上述胰岛素抵抗性而诱发的疾病的概念，是指对胰岛素作用的细胞抵抗性、高胰岛素血症以及超低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)和中性脂肪的增加、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的减少以及高血压等为特征的疾病，是被认为心血管疾病和第2型糖尿病的危险因子的概念(Reaven GM,Diabetes,37:1595-607,(1988))。另外，胰岛素抵抗性被认为与高血压、糖尿症和吸烟等危险因素一起增加细胞内氧化应激，改变信号传达体系，诱发炎症反应而发生粥状硬化症(Freeman BA et al,Lab Invest 47:412-26,(1982)),Kawamura M et al,J Clin Invest 94:771-8,(1994))。本说明书中，术语\肝炎\是指因引起炎症的细胞(inflammatory c本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐：[化学式1]上述化学式中，R1和R2各自独立地为氢、C1‑C10烷基、C3‑C7环烷基或A1为取代或未取代的C1‑C7烷基、取代或未取代的C3‑C7环烷基、取代或未取代的C1‑C7烷氧基、取代或未取代的C5‑C20芳基C1‑C7烷基、取代或未取代的C5‑C20芳基、或者各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3‑C20杂芳基；R3为OR30或者取代或未取代的胺基；R30为氢或C1‑C5烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.25 KR 10-2012-0043189;2013.04.25 KR 10-2011.下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐：
[化学式1]
上述化学式中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或A1为取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取
代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C5-C20芳基C1-C7烷基、取
代或未取代的C5-C20芳基、或者各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至
3个杂原子的C3-C20杂芳基；
R3为OR30或者取代或未取代的胺基；
R30为氢或C1-C5烷基。
2.根据权利要求1所述的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐，其
特征在于，
R1和R2各自独立地为氢或所述A2为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、C5-C20芳基C1-C7烷基、C5-C20芳基、或者各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂
原子的C3-C20杂芳基；
R4为氢、各自独立地为卤素、取代或未取代的C1-C7烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：安镇熙，H·S·帕吉列，李相达，金奇映，郑元勋，裴明爱，宋镇淑，金侊禄，郭贤贞，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，株式会社韩德药品，
类型：发明
国别省市：韩国;KR