一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法技术

本发明专利技术公开了一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法。该方法包括：将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合；再同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成；在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧；再同尿素进行氨解反应；再Hoffman降解；最后以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分。本发明专利技术以价廉、易得的异戊醛和氰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、Michael加成、酸水解脱羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及普瑞巴林的
，尤其涉及一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合 成普瑞巴林的方法。
技术介绍
普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pf izer公司研 发的新型γ -氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrical 市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在 美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍， 2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经 疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示： 中国专利CN 101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢 化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一 5-甲基乙酸后，再通 过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总收率不 高，且产品的纯度较低。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供，经 该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。 -种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤： (1)将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合， 得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯(物质A)，反应式如下， (2)将物质A同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加 成，得到5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯(物质B)，反应式如下， (3)将物质B在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧，得到5-甲基-3-羧乙基己 酸(物质C)，反应式如下， (4)将物质C同尿素进行氨解反应，得到3-异丁基异二酰亚胺(物质C)，反应式如 下， (5)将物质D进行Hoffman降解，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体(物质E)， 反应式如下， (6)将物质E以（S)_( + )_扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)， 反应式如下，作为本专利技术的步骤(1)，催化剂哌啶作为一种弱碱，其能与氰乙酸甲酯的氰基相邻 的碳原子上的氢离子结合以产生碳负离子。哌啶作为一种弱碱催化剂，其反应条件较为温 和。哌啶的物质量为1.5~2,以异戊醛的物质量为1计。对溶剂的用量不做特别限定，溶剂的 用量对收率等无明显的影响。乙醇体积可以为10~30ml，以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量 为lg计。于本专利技术的Knoevenagel缩合，不对异戊醛和丙稀腈的物质量(摩尔数)之比作出 具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得氰乙酸甲酯稍微过量，两者的物质量可以1: 1.05~1.14,优选为1:08。反应的温度以50~60°C为宜，于此反应温度基础下反应时间以4 ~8h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收 率。作为本专利技术的步骤(2)，本领域的技术人员已知晓，于Michael加成的反应历程里， 丙二酸二乙酯的亚甲基碳负离子主要选择取代于碳碳双键的m立碳原子（即以连接吸电子 基团一 CN、一 COOMe碳位的邻位碳原子）。尽管如此，为了降低丙二酸二乙酯的亚甲基碳负离 子取代于碳碳双键的α位碳原子而由此所产生副产物，特选自二正丙胺作为催化剂和选择 正已烷作为溶剂。 Michael加成的温度优选为20~35°C，反应的时间为2~4h。丙二酸二乙酯的物质 量为1.02~1.08,二正丙胺的物质量为1.5~2,这里两者均以物质A的物质量为1计算。正己 烷的体积为30~60ml，以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为lg计。 作为本专利技术的步骤(3)，水解脱羧反应实际上包括了首先物质B的氰基和羧酸甲 酯、羧基乙酯在强酸催化下水该中间物因含有丙二酸类 似结构（即一个碳上连接两个羧基），极为不稳定，受热脱去羧基。为了使得氰基水解彻底生 成羧酸以及脱羧容易进行，本专利技术选择水解脱羧反应的温度为90~110°C。低于该温度，氰 基水解彻底生成羧酸以及脱羧均较难发生;温度过高，容易产生环状内羧酸酸酐的副产物。 于此温度下，上述反应的时间为6~10h。 前述，酸为质量分数为30~37wt%的盐酸。酸的物质量为5~7,以物质B的物质量 为1计。反应于甘油溶剂中进行;甘油与水的体积比为10~20:1。 作为本专利技术的步骤(4)，相比于氨水而言，尿素能降低氨解反应所需要的温度，从 而显著提高氨解的收率。尿素的物质量为0.55~0.60,以物质C的物质量为1计。氨解反应的 温度为30~40°C，反应的时间为1~2h。 作为本专利技术的步骤(5)，HofTman降解的反应条件、原料可参照本领域所熟知的。然 而，作为收率之目的考虑，本专利技术以氢氧化钠和次溴酸钠作为反应物，并且以物质D的物质 量为1计次溴酸钠的物质量为1.1~1.4,氢氧化钠的物质量为3.5~4.5。可以理解的是，由 于次溴酸钠较不稳定，可采用氢氧化钠和液溴反应制得的产物在不用经过纯化的情况下直 接和底物进行Hoffman降解。反应的温度为65~75°C，反应的时间为1~2h。 作为本专利技术的手性拆分，具体操作可以为，可先将拆分底物外消旋体、（S)_( + )_扁 桃酸、醇溶剂（例如异丙醇、乙醇等）加热溶解于水中，此处加热的温度可以为40~60°C。接 着，将该溶液降温到至〇~5°C以析出晶体，即为普瑞巴林。前述(S)-( + )_扁桃酸的用量为 1.5~2，以拆分底物的物质量为1计。本专利技术以价廉、易得的异戊醛和氰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、 Michael加成、酸水解脱羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简 单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。【具体实施方式】下面结合实施例来进一步说明本专利技术的技术方案。 实施例1 在反应容器中置入异戊醛、物质量为1.5的哌啶（异戊醛的物质量为1计）、10乙醇 (以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为lg计），将此混合物控温至50°C。再缓慢均匀地滴入物 质量为1.05的氰乙酸甲酯（以异戊醛的物质量为1计），恒温至50°C，不断搅拌下使之反应 8h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，将此命名为化合物A。 在反应容器中置入上述物质A、物质量为1.5的二正丙胺（以物质A的物质量为1计 算）、30ml正己烷（以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为lg计）、物质量为1.02的丙二酸二乙 酯（以物质A的质量为1计）。控温至20°C，回流搅拌下，反应的时间为4h。采用常规的分离手 段，分离出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯，将此命名为物质B。 在反应容器中置入上述物质B、体积比为10:1的甘油和水。加热至控温至90°C，回 流搅拌下，慢慢滴入质量分数为30wt %的盐酸（盐酸的物质量为5,以物质B的物质量为1 计），待反应的时间为l〇h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-羧乙基己酸，将此命名为 物质C。 在反应容器中置入上述物质C、物质量为0.55的尿素（以物质C的物质量为1计）。加 热至30本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合，得到2‑氰基‑5‑甲基己酸甲酯(物质A)，反应式如下，(2)将物质A同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成，得到5‑甲基‑3‑氰乙基‑3‑甲氧基乙酰基‑2‑羧乙基己酸乙酯(物质B)，反应式如下，(3)将物质B在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧，得到5‑甲基‑3‑羧乙基己酸(物质C)，反应式如下，(4)将物质C同尿素进行氨解反应，得到3‑异丁基异二酰亚胺(物质D)，反应式如下，(5)将物质D进行Hoffman降解，得到3‑(氨甲基)‑5‑甲基己酸的外消旋体(物质E)，反应式如下，(6)将物质E以(S)‑(+)‑扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反应式如下，

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，
申请(专利权)人：太仓运通生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32