本发明专利技术提供了通过在由温度和所用混合溶剂的甲醇与水之比所限定的特定条件下结晶、选择性制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的各种多晶型体的方法，以及由此方法制得的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的每种多晶型体。本发明专利技术进一步提供了通过加热和真空干燥上述酸的特定多晶型体由此制得上述酸的其它多晶型体或其无定形体的方法，以及按此方法制得的所述酸的多晶型体或无定形体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多晶型体的控制技术，该技术对于以性质稳定的方式提供含有药用有效化合物的药物组合物来说至关重要。特别是，涉及制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸多晶型体的方法；该化合物具有在体内调节尿酸生物合成的活 性,并可用作血尿酸过多的治疗剂。
技术介绍
当某种化合物形成两种或多种晶态时，这些不同的晶态被称作同质多晶。通常我们都知道，稳定性随着同质多晶的每种多晶型体(晶形)的改变而改变。例如，日本未审专利(特开)62-226980描述了哌唑嗪盐酸盐的两种多晶型体分别具有不同稳定性，从而对长期储存的稳定性产生影响。同样，日本未审专利(特开)64-71816描述了丁螺环酮盐酸盐的不同多晶型体中的特定一种有益于在储存或生产条件下保持其特定物理性质。如上所述，特定的多晶型体在稳定性上是占优势的，有时确实是这样；因此，在存在多种多晶型体的情况下，重要的是研究出优先制备每种多晶型体的技术；特别是，在生产含有药用有效化合物的药物组合物的情况下，适当对多晶型进行控制以配制仅含有占优的特定多晶型体的药物组合物。如国际专利W092/09279所述，已知下式所示的2_ (3_氰基_4_异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。 Nc-^^S^sy-c°OH N I CH3但是，上述专利没有提及多晶现象，且因而2_ (3_氰基_4_异丁氧基苯基)_4_甲基-5-噻唑甲酸的晶形在上述文献中是不清楚的，从其中描述过的试验操作中仅仅可以推测为乙醇化物的形式；在该文献中，活性评价不是在固态进行的，因此，没有公开任何与多晶型物特性有关的说明。除非固体物理性质对物质的生物活性、理化性质或工业生产方法产生影响，否则同质多晶情况是没有什麽意义的。例如，当在动物身上使用固体制剂时，重要的是要预先确定是否存在同质多晶并研究选择性制备所需多晶型的技术。在将物质进行长期储存的情况下，需要解决的问题是如何能够以稳定的方式保持晶形。用易于工业生产和可再现的方式制备晶形的技术同样也是重要的研究目标。技术方案因此，本专利技术的目的就是要解决上述与2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸有关的问题；S卩，在确定同质多晶是否存在之后，在同质多晶存在的前提下，本专利技术提供选择性制备所需各种多晶型物的技术。专利技术人进行了深入的研究，并发现2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸存在至少六种多晶型体，其中包括无定形化合物和溶剂化物；已发现溶剂化物包括两种(甲醇化物和水合物)。还发现除了无定形化合物外所有多晶型体都显示特征性的X射线粉末衍射(XRD)图，每种多晶型体有特定的2 0值；即使同时存在两种或多种多晶型体，也可以通过X射线粉末衍射分析测出约0. 5%的含量。 包括无定形化合物在内的所有多晶型体中的每一种在红外(IR)光谱分析中都显示特征性的吸收谱图。此外，有时每种多晶型体的熔点会不同，此时，还可用差示扫描量热法(DSC)分析同质多晶。同样，专利技术人还研究了制备上述多晶型体的方法和发现了制备具有所需晶形的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的技术。于是，本专利技术提供2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体A)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2 0约为6. 62，7. 18，12. 80，13. 26，16. 48，19. 58，21. 92，22. 68，25. 84，26. 70，29. 16 和 36. 70。处具有特征峰；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体B)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2 0约为6. 76,8. 08,9. 74，11. 50，12. 22，13.56，15. 76，16. 20，17. 32，19. 38,21. 14,21. 56,23. 16,24. 78,25. 14，25. 72,26. 12，26.68，27. 68和29. 36。处具有特征峰；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体C)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2 0约为6. 62，10. 82，13. 36，15. 52，16. 74，17. 40，18. 00，18. 70，20. 16，20. 62，21. 90，23. 50，24. 78，25. 18，34. 08，36. 72 和 38. 04。处具有特征峰；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体D)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2 0约为8. 32，9. 68，12. 92，16. 06，17. 34，19. 38，21. 56，24. 06，26. 00，30. 06，33. 60 和 40. 34。处具有特征峰；以及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体G)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2 0约为6. 86,8. 36,9. 60，11. 76，13. 74，14.60，15. 94，16. 74，17. 56,20. 00,21. 26,23. 72,24. 78,25. 14，25. 74，26. 06,26. 64，27.92，28. 60,29. 66 和 29. 98。处具有特征峰。按照红外光谱分析，晶体A在大约1678CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；晶体B在大约1715、1701和1682CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；晶体C在大约1703和1219cm—1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；晶体D在大约1705cm—1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；以及晶体G在大约1703和1684CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。也就是说，本专利技术提供了 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体A)，该晶体经红外光谱分析在大约1678CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体B)，该晶体经红外光谱分析在大约1715、1701和1682CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基_5_噻唑甲酸的多晶型体(晶体C)，该晶体经红外光谱分析在大约1703和1219CHT1具有可将其与其它多晶型区分开来的特征吸收；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸的多晶型体(晶体D)，该晶体经红外光谱分析在大约1705CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；以及 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸的多晶型体(晶体G)，该晶体经红外光谱分析在大约1703和1684CHT1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。本专利技术还提供在红外光谱分析中具有如附图说明图12所示吸收谱图的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸无定形化合物。此外，本专利技术提供制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：松本耕一，渡边兼三，平松俊行，北村光孝，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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