兰索拉唑的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种兰索拉唑的合成工艺，包括以下步骤：将2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-苯并咪唑在碳酸钠甲醇溶液中反应并经后处理得类白色固体；用异丙苯基过氧化氢-钛酸四异丙酯的组合氧化上述类白色固体，经过后处理获得呈现为黄色固体的兰索拉唑粗品；兰索拉唑粗品采用有机溶剂在温度52-56℃条件下进行纯化后得到兰索拉唑精品。本发明专利技术重点通过改进和优化步骤三中的兰索拉唑粗品纯化条件，使得最后一步的纯化、浓缩、干燥环节的收率由现有技术的90％提高到98％，从而提高了总收率，有利于工业上的大规模生产应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种质子泵抑制剂的合成工艺，具体涉及一种兰索拉唑的合成工艺。
技术介绍
因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。兰索拉唑作为一种新型的质子泵抑制剂，它是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，其通过作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，从而抑制胃酸分泌，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有强力持久的抑制作用，其抑制作用明显优于H2受体阻滞剂同时对胃肠黏膜有保护作用，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌也有抑制作用，因此，对兰索拉唑的合成工艺进行深入的研究具有重要意义。公开号为CN102617555A的专利文献(公开日为2012年08月01日)公开了一种兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：将2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-苯并咪唑在碳酸钠甲醇溶液中反应得[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，用异丙苯基过氧化氢-钛酸四异丙酯的组合，氧化[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，得到兰索拉唑粗品，最后兰索拉唑粗品采用混合溶剂在温度低于50℃条件下纯化、浓缩、干燥，得到兰索拉唑。虽然上述现有技术公开了一种兰索拉唑的合成方法，能够满足一定的需要，但上述制备方法仍存在一定的缺陷：比如，兰索拉唑粗品在最后一步的纯化、浓缩、干燥环节的收率为90％，总收率只有70％左右，收率偏低会影响工业上的大规模生产应用。因此，对于上述兰索拉唑的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这也是该
内的研究热点和重点之一，更是本专利技术得以完成的动力和出发点所在。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的兰索拉唑总收率偏低的技术问题，本专利技术人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本专利技术。本专利技术通过以下技术方案实现，一种兰索拉唑的合成工艺，包括如下步骤：步骤一，取无水碳酸钠加入无水甲醇中，开启搅拌，加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-苯并咪唑，加热至60-70℃反应，2-4h后停止加热冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入甲苯，搅拌至浑浊，浓缩，室温析晶，5-8h后过滤，滤饼用甲苯洗涤，得类白色固体；步骤二，取甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌，加入上述类白色固体和水，继续26-30℃搅拌15-25分钟，后升温至54-56℃反应1-1.5h，停止加热，冷却至26-30℃，加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，接着滴加氢过氧化枯烯，加完后继续在26-30℃反应1-1.5h，然后向反应液中加入氨水，分液，有机相再用氨水萃取，合并水相，用乙酸中和至pH6.5-7.5，用二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.05-0.08MPa，温度为35-50℃下回收有机溶剂，再在30-35℃下干燥，得黄色固体；步骤三，取上述黄色固体和丙酮混合完全，加热升温至52-56℃，保温搅拌至全部溶解，热过滤，热过滤结束，滤液滴加水，加完降温至5-15℃，保温2-3h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用冰丙酮淋洗，抽干，在30-35℃下干燥至恒重，获得兰索拉唑。所述步骤三中，加热升温的温度范围52-56℃包括了归属于其中的任何具体点值，例如52℃、53℃、54℃、55℃、56℃，最优选54℃，也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选53～55℃。所述步骤一中，加热的温度范围60-70℃包括了归属于其中的任何具体点值，例如60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃，最优选64℃，也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选62～65℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：本专利技术重点通过改进和优化步骤三中的兰索拉唑粗品纯化条件，使得最后一步的纯化、浓缩、干燥环节的收率由现有技术的90％提高到98％，能够在最后一步显著提高收率，这对于充分利用前期步骤的中间体、提高总收率，降低成本至关重要，有利于工业上的大规模生产应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1本实施例涉及一种兰索拉唑的合成工艺，包括如下步骤：步骤一，取105.3g无水碳酸钠加入1.2L无水甲醇中，开启搅拌，加入124.3g 2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐和66.75g 2-巯基-苯并咪唑，加完后加热至64℃反应，3h后停止加热冷却至室温(25℃)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至约200g，过滤，滤饼用少量无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入200ml甲苯，室温(25℃)下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至251g，继续室温(25℃)搅拌析晶，6h后过滤，滤饼用70ml甲苯洗涤，得146.2g类白色固体，收率92％；步骤二，取570ml甲苯加热至28℃，加入44.29g钛酸四异丙酯，搅拌30分钟，加入118g上述类白色固体和水，继续28℃搅拌20分钟，后升温至55℃反应1h，停止加热，冷却至28℃，加入21.41g N，N-二异丙基乙胺，滴加66.49ml 70％(质量百分比浓度)的氢过氧化枯烯，加完后继续在28℃反应1.2h，停止反应后向反应液中加入570ml 12.5％(质量百分数)的氨水，分液，有机相再用2*570ml 12.5％(质量百分比浓度)的氨水萃取，合并水相，用398.0ml乙酸中和至pH约7.0，用500ml二氯甲烷萃取，水层再用2*250ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.06MPa，温度为45℃下回收有机溶剂至尽，再35℃下干燥，得112.3g黄色固体，收率91％；步骤三，在500mL装有密封搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗和温度计的洁净四颈瓶中，加入上述25g黄色固体和125mL丙酮，混合完全，加热升温至54℃，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兰索拉唑的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：步骤一，取无水碳酸钠加入无水甲醇中，开启搅拌，加入2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑三氟乙氧基吡啶盐酸盐和2‑巯基‑苯并咪唑，加热至60‑70℃反应，2‑4h后停止加热冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入甲苯，搅拌至浑浊，浓缩，室温析晶，5‑8h后过滤，滤饼用甲苯洗涤，得类白色固体；步骤二，取甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26‑30℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌，加入上述类白色固体和水，继续26‑30℃搅拌15‑25分钟，后升温至54‑56℃反应1‑1.5h，停止加热，冷却至26‑30℃，加入N，N‑二异丙基乙胺或三乙胺，接着滴加氢过氧化枯烯，加完后继续在26‑30℃反应1‑1.5h，然后向反应液中加入氨水，分液，有机相再用氨水萃取，合并水相，用乙酸中和至pH6.5‑7.5，用二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.05‑0.08MPa，温度为35‑50℃下回收有机溶剂，再在30‑35℃下干燥，得黄色固体；步骤三，取上述黄色固体和丙酮混合完全，加热升温至52‑56℃，保温搅拌至全部溶解，热过滤，热过滤结束，滤液滴加水，加完降温至5‑15℃，保温2‑3h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用冰丙酮淋洗，抽干，在30‑35℃下干燥至恒重，获得兰索拉唑。...

【技术特征摘要】
1.一种兰索拉唑的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，取无水碳酸钠加入无水甲醇中，开启搅拌，加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙
氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-苯并咪唑，加热至60-70℃反应，2-4h后停止加热冷却至室温，
过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄
色粘稠物中加入甲苯，搅拌至浑浊，浓缩，室温析晶，5-8h后过滤，滤饼用甲苯洗涤，
得类白色固体；
步骤二，取甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌，
加入上述类白色固体和水，继续26-30℃搅拌15-25分钟，后升温至54-56℃反应1-1.5h，
停止加热，冷却至26-30℃，加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，接着滴加氢过氧化枯烯，
加完后继续在26-30℃反应1-1.5h，然后...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，徐肖冰，张维燕，罗桂云，
申请(专利权)人：上海泰坦科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31