一种达比加群酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种制备达比加群酯关键中间体式3化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯的制备方法，属于药物化学、制药工程技术领域。所述制备方法包括步骤：1)将酰氯与过量的醇反应，得到含有氯化氢的醇溶液；2)将式1化合物在步骤1)得到的含有氯化氢的醇溶液中醇解，得到式2化合物；3)将步骤2)得到的式2化合物与氨反应，得到式3的化合物。本发明专利技术的方法避免了直接使用氯化氢气体，简化了操作，缩短了反应时间并提高了收率，且不需要柱层析纯化，有利于达比加群酯的大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种达比加群酯关键中间体的制备方法，具体而言，涉及化合物 3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰 胺基）丙酸乙酯的制备方法，属于药物化学、制药工程

技术介绍
达比加群酯（Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型 抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa,用于防治急性静脉 血栓（VTE)，是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药。 达比加群酯是现有技术中已知的，并且首次公开于国际专利申请W098/37075 中。制备达比加群酯的方法也可自国际申请TO2006/000353或Hauel等人的文章（J. Med. Chem.，2002,45,1757ff)中获知。除国际专利申请 W098/37075 和 W02006/000353 外， W02007/071742A1和W02007/071743A1也公开了达比加群酯的制备方法。 在公开号为W098/37075的国际专利申请中公开的合成路线的步骤为： 将N-(4_氰基苯基）甘氨酸在Ν，Ν' -羰基二咪唑（即⑶I)的作用下，与3-氨 基-4-甲基氨基-苯甲酸-(2-吡啶基）Ν-(2-乙氧基羰基乙基）-酰胺缩合，得到1-甲 基-2--苯并咪唑-5-基-羧酸-N- (2-吡啶基）-N- (2-乙 氧基羰基乙基）_酰胺，然后再相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铵的乙醇溶液处理，制 得3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲 酰胺基）丙酸乙酯，最后其与氯甲酸正己酯在碱的作用下制得达比加群酯。 上述步骤的反应方程式具体如下：而在公开号为 TO2009/153215、TO2007/071743A1、TO2007/071742A1、 W02006/000353的国际申请中则公开了下述合成路线： 首先用4-氨基苄腈依次与盐酸羟氨和乙醇钠反应得4-氨基-Ν，Ν' =羟基苯甲 脒，依次与碳酸二甲酯（即DMC)和乙醇钠反应生成恶二唑类化合物；再和溴乙酸乙酯反 应得到仲氨类化合物，经碱水解得到羟酸，然后在Ν，Ν'-羰基二咪唑（即CDI)存在下与 3-(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基）丙酸乙酯缩合得到苯并噻唑类化 合物，经Pd/C催化还原后得到与盐酸成盐的3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1-甲 基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯，最后，在碱性条件下再与氯 甲酸正己酯反应制得达比加群酯。 上述步骤的反应方程式具体如下： 由上述现有技术可知，化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1_甲 基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯是合成达比加群酯的极其重 要的中间体产物。 根据现有技术中公开的方法，取代的苄腈在饱和的氯化氢乙醇溶液中反应至完 全，蒸馏溶剂，然后加入少量乙醇溶解，再加入碳酸铵反应4小时，脱溶，柱纯化得到产物， 收率80%。此方法需要用到大量氯化氢气体，大规模制备时操作十分不便，易造成严重污 染，另外上述方法的反应时间长，通常需要数天，反应不彻底，并且产物分离纯化困难，收率 低。
技术实现思路
针对现有技术中的缺点，本专利技术提供了 一种以改良方式大规模合成达比加群酯， 并且可避免上述缺点的方法，本专利技术的方法避免了直接使用氯化氢气体，简化了操作，缩短 了反应时间并提高了收率，且不需要柱层析纯化。 本专利技术提供了一种如下式3所示的达比加群酯关键中间体3-(2-(((4-甲脒基苯 基）氨基）甲基）-1_甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯的制 备方法，其反应方程式如下所示： 其中，包括下述步骤： 1)将酰氯与过量的式R-OH的醇反应，得到含有氯化氢的醇溶液，其中R表示C1-C 4 的烷基；优选地，将所述酰氯滴加到所述醇中，更优选地，以1~2秒/滴的速度将所述酰氯 滴加到所述醇中； 2)将式1化合物在步骤1)得到的含有氯化氢的醇溶液中醇解，得到式2化合物； 3)将步骤2)得到的式2化合物与氨反应，得到式3的化合物。 优选地，本专利技术方法步骤1)中所用的酰氯选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰 氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种，进一步优选为乙酰氯；醇选自甲 醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇或乙醇；其中，酰氯与醇的摩尔比为0. 95~0. 2 :1， 优选为0.6 :1。 在本专利技术的一个实施方案中，步骤2)中的式1化合物与酰氯的摩尔比为1 :20~ 160,进一步优选为1 :40~120,尤其优选为1 :80~100。 在本专利技术的一个实施方案中，步骤2)和/或步骤3)还可以包括加入Lewis酸，所 述Lewi s酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼、氯化锡中的一种，优选为氯化锌。 在本专利技术的一个实施方案中，步骤2)还可以包括：醇解反应完全后浓缩溶剂，得 到式2化合物的浓溶液，所述式2化合物的浓溶液的体积是浓缩前溶剂体积的1/5~1/8， 优选为式2化合物的浓溶液的体积是浓缩前溶剂体积的1/8 ;优选地，通过旋转蒸发加热浓 缩溶剂，加热温度为40-55°C，进一步优选为45-50°C。 在本专利技术的另一个实施方案中，步骤3)还包括： 3-a)将式2化合物的浓溶液溶于乙醇中，式2化合物的醇溶液；其中，在所述步骤 2)每使用1克所述式1化合物，在溶解所述式2化合物浓溶液时对应地需要13mL乙醇； 3-b)将步骤3-a)所述的式2化合物的醇溶液与氨气或氨的水溶液（NH4OH)反应， 优选为含有重量比为20-25%的氨的水溶液；优选地，在O-KTC的冰水浴的条件下向所述 的式2化合物的醇溶液通入气体氨或滴加氨的水溶液，Imol所述式1化合物添加2-20mol 氨，优选为6-16mol氨，更优选为6-13mol氨。 在本专利技术的又一个实施方案中，本专利技术的方法还进一步地包括步骤4): 4-a)所述步骤3)反应完全后，浓缩溶剂，得到式3化合物的浓溶液； 4-b)与乙酸乙酯和乙二醇二甲醚的混合液，或者乙酸乙酯和乙醇的混合液混合， 充分搅拌分散固体，过滤，晾干，得到式3化合物的固体产物； 其中，优选地，所述式3化合物的浓溶液的体积为浓缩前溶剂体积的1/5~1/8,优 选为至所述式3化合物的浓溶液的体积浓缩为浓缩前溶剂体积的1/8 ;优选地通过旋转蒸 发加热浓缩溶剂，加热温度为40-55°C，优选为45-50°C ; 优选地，在步骤2)每使用1克所述式1化合物，所述式3化合物的浓溶液对应地需 要5~20mL乙酸乙酯，优选为10-15mL乙酸乙酯；在步骤2)每使用1克所述式1化合物， 所述式3化合物的浓溶液对应地需要I-10mL乙二醇二甲醚或I-10mL乙醇，优选为2-5mL 乙二醇二甲醚或2-5mL乙醇； 优选地，室温搅拌3小时后过滤。 在本专利技术的又一个实施方案中，所述步骤2)进一步包括以下步骤： 2-a)将所述式2化合物的浓溶液与乙酸乙酯混合并搅拌，搅拌3小时后，过滤，得 到固体粗产物，其中，优选地，每使用1克所述式1化合物，即对应地需本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如下式3所示的达比加群酯中间体3‑(2‑(((4‑甲脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑N‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺基)丙酸乙酯的方法，其反应方程式如下所示：所述方法包括下述步骤：1)将酰氯与过量的式R‑OH的醇反应，得到含有氯化氢的醇溶液，其中R表示C1‑C4的烷基；优选地，将所述酰氯滴加到所述醇中，更优选地，以1～2秒/滴的速度将所述酰氯滴加到所述醇中；2)将式1化合物在步骤1)得到的含有氯化氢的醇溶液中醇解，得到式2化合物；3)将步骤2)得到的式2化合物与氨反应，得到式3的化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长鹰，李祎亮，张海枝，李川，刘巍，徐为人，魏群超，汤立达，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12