达比加群酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达比加群酯中间体的制备方法，具有以下步骤：①将化合物Ⅲ和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应；混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚组成；②然后加入化合物Ⅱ，继续回流进行缩合反应，得到含有化合物Ⅳ的反应体系；③向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30～100℃的温度下进行环合反应；④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到化合物Ⅰ。本发明专利技术的缩合反应采用二氯甲烷与石油醚或者乙醚作为混合溶剂，且用量较少，相比于现有技术能够大大降低了缩合反应生产成本，而且能够保持较高的反应收率和产物纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种达比加群酯中间体 3-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基 氨基]丙酸乙酯的制备方法。
技术介绍
达比加群酯的化学名称为：3-氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯，是德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非 肽类的凝血酶抑制剂，2008年4月在欧洲获得上市许可。 达比加群酯的合成方法最早见于世界专利文献W09837075A1，该文献公开的合成 路线是以3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N- (2-吡啶基）-N- (2-乙氧羰基乙基）-酰胺 (以下简称化合物II)和N- (4-氰基苯基）-甘氨酸（以下简称化合物III)为原料，经缩合反 应和环合反应制得3-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（以下简称化合物I)，化合物I再经氨解反应和酯化反 应制得达比加群酯。 对于化合物I，该文献公开的方法具体如下：将0. 035mol化合物III以及0. 035mol本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于具有以下步骤：①将N‑（4‑氰基苯基）‑甘氨酸和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应；所述的混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚组成；②然后加入3‑氨基‑4‑甲基氨基‑苯甲酸‑N‑（2‑吡啶基）‑N‑（2‑乙氧羰基乙基）‑酰胺，继续回流进行缩合反应，得到含有化合物Ⅳ的反应体系；③向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30～100℃的温度下进行环合反应；④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到化合物Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国宜，胡锦平，吴建华，薛建伟，汪士金，钱王科，王江波，鲁伟，丁志伟，黄磊，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32