本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法。将氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水加入反应瓶，加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，反应；反应完毕后加水，搅拌静置，分去水层；有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加丙酮，加热溶解，加草酸二水合物，降温析晶，过滤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。采用本发明专利技术所述的制备方法制备得到的达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐(IIa)HPLC含量大于98％；合成达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐利于达比加群酯的杂质研究，并推动合成达比加群酯的技术进步。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体设及一种制备达比加群醋中间体缩合物的杂质的 草酸盐的方法。
技术介绍
达比加群醋（商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国 和英国率先上市，达比加群醋是一种直接凝血酶抑制剂。US8399678B2提供了达比加群醋的制备方法，在制备达比加群醋中间体缩合物 ω时，由氯甲酸正己醋（ΙΠ)和对氨基苯甲脉（IV)反应，得到化合物I。反应方程式如 下： 在该反应中，有大量的未知杂质1生成，因此，为了质量研究W及技术进步，制备 纯度较高的未知杂质1并确证其结构是很有必要的。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种制备达比加群醋中间体缩合物的 杂质的草酸盐的方法，HPLC含量大于98%，利于达比加群醋的杂质研究，并推动合成达比 加群醋的技术进步。 本专利技术所述的制备达比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，对氨基苯甲 脉二盐酸盐与氯甲酸正己醋反应，再用草酸二水合物成盐得到产品。[000引本专利技术所述的制备达比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，优选包括W下步骤： (1)将氯甲酸正己醋（III)、二氯甲烧、氨氧化钢、水加入反应瓶，加对氨基苯甲脉 二盐酸盐（IV)固体，反应； (2)反应完毕后加水，揽拌静置，分去水层；有机层蒸去二氯甲烧得粘稠固体； (3)向粘稠固体中加丙酬，加热溶解，加草酸二水合物，降溫析晶，过滤，干燥得达 比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐（Ila)。 本专利技术经过分离和结构分析，确认上述未知杂质1即化合物II，化合物II及其草 酸盐化合物Ila的结构如下： 本专利技术反应方程式如下：[001引 其中： 氯甲酸正己醋与对氨基苯甲脉二盐酸盐的摩尔比0. 1 :0. 045-0. 055。 氯甲酸正己醋、二氯甲烧、氨氧化钢、水的投料比为0. 1:100-105:0. 18-0. 22:30-3 5,其中氯甲酸正己醋和氨氧化钢Wmol计，二氯甲烧和水Wml计。 步骤（1)中加对氨基苯甲脉二盐酸盐固体为：在18-22Γ下分次加对氨基苯甲脉 二盐酸盐固体，1小时加完。 步骤（1)中反应时间为3. 5-4. 5小时。 作为一种优选方案，本专利技术所述的制备达比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐 的方法，包括W下步骤：将0.Imol氯甲酸正己醋、100-105ml二氯甲烧、0. 18-0. 22mol氨氧 化钢、30-35ml水加入反应瓶，在18-22°C下分15~20次加0. 045-0. 055mol对氨基苯甲脉 二盐酸盐固体，1小时加完，在10~30°C反应3. 5-4. 5小时；反应完毕后加100-105ml水，揽 拌后静置，分去水层；加水l〇〇-l〇5ml再洗涂一次，将有机层蒸去二氯甲烧得粘稠固体；向 粘稠固体中加45-55ml丙酬，加热溶解，加0. 045-0. 55mol草酸二水合物，降溫析晶，过滤， 用丙酬洗涂，干燥得达比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐。 本专利技术具有W下优点： (1)采用本专利技术所述的制备方法制备得到的达比加群醋中间体缩合物的杂质的草 酸盐（Ila)HPLC含量大于98%，产率达到46. 5%W上。 (2)化合物II及其草酸盐Ila尚未见文献报道，本专利技术合成了其草酸盐Ila，利于 达比加群醋的杂质研究，并推动合成达比加群醋的技术进步。【具体实施方式】下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。 实施例1 将16. 4g(0.1 moU氯甲酸正己醋（III)、100ml二氯甲烧、8.Og氨氧化钢 (0. 2mol)、32ml水加入反应瓶，在20°C下分20次加10. 5g(0. 05mol)对氨基苯甲脉二盐 酸盐（IV)固体，1小时加完，加完反应4小时。反应完毕后加100ml 7jC，揽拌几分钟后静 置，分去水层，加水100ml再洗涂一次，有机层蒸去二氯甲烧得粘稠固体（II)。向粘稠固 体中加50ml丙酬，加热溶解，加6.30g(0. 05mol)草酸二水合物，降溫析晶，过滤，用丙酬 洗涂，干燥得缩合物的杂质的草酸盐（Ila)HPLC含量为98. 92%，产率为47. 89%。iHNMR: δ :〇. 88 (S，2H)，1. 34 (t，12H)，1. 62 (S，4H)，4. 06 (d，4H)，7. 56 (d，2H)，7. 90 (d，2H)，9. 38 (S， 1H)，9. 98(s，1H);"CNMR:5 14. 35，5 14. 37，5 22. 50(2C)，5 25. 49，5 25. 62，5 28. 85， 5 28. 89，5 31.37，5 31.44，5 64. 97，5 65. 16，5 117. 64(20，5 126. 99，5 129. 40 (2C)， 5 143. 60, 5 153. 93, 5 162. 65 (2C)，5 162. 93，5 166. 11。[002引 实施例2[002引 将0.Imol氯甲酸正己醋、105ml二氯甲烧、0. 22mol氨氧化钢、35ml水加入反应瓶， 在22°C下分18次加0. 055mol对氨基苯甲脉二盐酸盐固体，1小时加完，加完反应4. 5小时； 反应完毕后加105ml水，揽拌后静置，分去水层；加水100ml再洗涂一次，将有机层蒸去二氯 甲烧得粘稠固体；向粘稠固体中加55ml丙酬，加热溶解，加0. 55mol草酸二水合物，降溫析 晶，过滤，用丙酬洗涂，干燥达比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐（Ila)。HPLC含量为 98. 09%，产率为 46. 88%。实施例3[003引将0.Imol氯甲酸正己醋、102ml二氯甲烧、0. 18mol氨氧化钢、30ml水加入反应瓶， 在18°C下分15次加0. 045mol对氨基苯甲脉二盐酸盐固体，1小时加完，加完反应3. 5小时； 反应完毕后加100ml水，揽拌后静置，分去水层；加水105ml再洗涂一次，将有机层蒸去二氯 甲烧得粘稠固体；向粘稠固体中加45ml丙酬，加热溶解，加0. 045mol草酸二水合物，降溫析 晶，过滤，用丙酬洗涂，干燥达比加群醋中间体缩合物的杂质的草酸盐（Ila)。HPLC含量为 98. 50%，产率为 47. 34%。【主权项】1. 一种，其特征在于：对氨基苯 甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯反应，再用草酸二水合物成盐得到产品。2. 根据权利要求1所述的，其特 征在于：包括以下步骤： (1) 将氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水加入反应瓶，加对氨基苯甲脒二盐酸盐固 体，反应； (2) 反应完毕后加水，搅拌静置，分去水层；有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体； (3) 向粘稠固体中加丙酮，加热溶解，加草酸二水合物，降温析晶，过滤，干燥得达比加 群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。3. 根据权利要求2所述的，其特 征在于：氯甲酸正己酯与对氨基苯甲脒二盐酸盐的摩尔比0. 1 :〇. 045-0. 055。4.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸 盐的方法，其特征在于：氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水的投料比为 0. 1:100-105:0. 18-0. 22:30-35,其中氯甲酸正己酯和氢氧化钠以mol计，二氯甲烷和水以 ml计。5. 根据权利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：对氨基苯甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯反应，再用草酸二水合物成盐得到产品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：翟吉胜，郑忠辉，于磊，窦国华，翟光新，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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