一种(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用制造技术

本发明专利技术属于植物杀菌剂领域，涉及一种如通式(I)所示的一种(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，其中取代基R具有说明书中给出的定义，本发明专利技术还涉及通式(I)的化合物的制备方法、专门为其制备所开发的中间体以及其在防治植物病害的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用
本专利技术属于农药领域，特别涉及N-(1-甲基-2-取代乙基)(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及其作为杀菌剂应用。
技术介绍
全世界植物受有害病原微生物种类超过8万种，病原微生物对农业造成巨大危害和损坏，因植物病害导致平均每年粮食减产，甚至导致严重粮食饥荒。据统计，2006年世界用于防治卵菌病害的杀菌剂消费量高达12亿美元，占全世界杀菌剂市场的25％。卵菌纲属包括腐霉菌、疫霉菌、霜霉菌等。病原菌寄主范围很广，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害大、潜育期短，短时间迅速四处传播侵染，并难以控制，从而导致农林业上的严重的损失。国际杀菌剂抗药性行动委员(FRAC)于2005年提出羧酸酰胺类(Carboxylicacidamides,CAAs)杀菌剂，羧酸酰胺类杀菌剂是一类针对卵菌纲病害有优异防治效果的一种杀菌剂。缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂是CAA类杀菌剂重要的一类，是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，具有低毒高效、易降解、环境友好等优点，是目前杀菌剂研究的热点，引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂的研发。近期开发研制的缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂主要包括异丙菌胺、苯噻菌、异苯噻菌胺和Valiphenal。本专利技术在缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂研究的基础上，按照类同合成法和活性亚结构拼接法设计思路，选取了结构简单、成本低廉的原料，对缬氨酰胺氨基甲酸酯类化合物进行优化，设计合成一系列(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯类化合物，经过对多种植物致病细菌杀菌活性测试，结果表明本专利技术化合物具有良好的杀菌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种N-(1-甲基-2-取代乙基)(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。本专利技术提供的N-(1-甲基-2-取代乙基)(异)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苄氧基、苯基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代，R1优选为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、炔丙氧基、苄氧基、羟基；R2是氢、C1-6烷基，优选为氢、甲基；R3是氢、C1-6烷基，优选为氢、甲基。另外，本专利技术涉及如式(I)所定义的化合物作为植物杀菌剂的用途。在本专利技术中，术语“烷基”指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。同样，术语“烷氧基”指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。术语“烯基”指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。术语“炔基”指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。术语“卤代烷基”为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素原子取代；术语“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”的定义与术语“卤代烷基”类似。术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。本专利技术进一步提供农药组合物，其包含有效量的式(I)化合物和载体。本专利技术还提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。本专利技术化合物(I)制备路线如下,所有的原料都是通过这些示意式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本专利技术的全部最终化合物都是通过这些示意式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。按照本专利技术的通式(I)化合物，R1、R2、R3如
技术实现思路
所定义。通式化合物(I)的合成路线为：通式8和9化合物的合成路线在合成路线中，将化合物1与一氯丙酮反应得化合物2，化合物2通过甲酰胺或氢气还原得到化合物3，化合物3和6缩合反应得到通式8。同样方法，用化合物3和7缩合反应得到通式9。本专利技术还提供所述通式8和9化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)苯酚溶于丙酮，加入无水碳酸钾、碘化钾和一氯丙酮，回流反应完毕后，脱溶、水洗、干燥、重结晶，得到淡黄色油状物2。2)将原料苯氧基丙酮2，甲酰胺和水于蒸馏装置于185℃反应4h。反应完，冷却、水洗、萃取脱溶得到固体，加入水和浓盐酸回流、重结晶得铵盐。加pH＝12的氢氧化钠水溶液游离出淡黄色油状物胺3a-3p。3)将对苄氧基苯氧基丙酮2q溶于乙醇中，加入盐酸羟胺氢氧化钠，室温反应完，脱溶水洗干燥，得白色固体产物10。将产品10溶于四氢呋喃中，冰水浴分批加入四氢铝锂，加热回流。反应完，依次别加水、氢氧化钠水溶液淬灭四氢铝锂、萃取、干燥、脱溶，得到对苄氧基苯氧基丙胺3q。将1-甲基-2-对苄氧基苯氧基乙胺3q溶于乙醇，加入钯碳，于高压釜中氢气还原12h。反应完后，过滤、脱溶、水洗、干燥，脱溶得白色固体3r。4)将NaOH溶于水中，加入L-亮氨酸，0℃下，滴加氯甲酸异丙酯，滴毕室温反应。后处理乙醚洗、盐酸调pH到2～3萃取、干燥、脱溶，得到白色粘状物6。同样方法制得化合物7。5)4-甲基-2-异丙氧基羰基氨基戊酸6和三乙胺溶于THF溶液中，0℃下，将氯甲酸异丙酯，室温反应。滴加1-甲基-2-苯氧基乙胺3，室温反应。后处理脱溶、水洗、干燥、柱层析纯化，得白色固体8。同样方法选用3和7制得化合物9，状态为白色固体。本专利技术提供的结构式(I)化合物是具有优异的杀菌活性的化合物，能用于防治卵菌纲病原菌产生的病害如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具体的如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、辣椒晚疫病、荔枝霜疫霉病、大豆疫霉根腐病等。本专利技术化合物也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其它杀菌剂复配使用。具体实施方式下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本专利技术化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1：苯氧基丙酮2a的合成苯酚(3.00g，33.88mmol)溶于50mL丙酮，加入无水碳酸钾(4.85g，35.03mmol)，室温搅拌0.5h，加入碘化钾(0.53g,3.39mmol)，一氯丙酮(3.44g，35.03mmol)滴加至反应液，回流3h。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入50mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗有机层(3×50mL)次，乙酸乙酯反萃取洗水层(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。乙醇重结晶得到黄色油状物，收率：99.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.21(m,2H,Ar-H),7.01–6.93(本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑(1‑甲基‑2‑取代乙基)(异)亮氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，其中，R1是任选1‑5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、苄氧基、苯基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1‑5个选自卤素、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基的取代基取代；R2任选氢、C1‑6烷基；R3任选氢、C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
1.N-(1-甲基-2-取代乙基)(异)亮氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为炔丙氧基；R2为氢、甲基；R3为氢、甲基。2.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯氧基乙基)-4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵卫光，张成，高扬，杨会会，侯艳玲，于淑晶，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12