一种N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用制造技术

本发明专利技术属于植物杀菌剂领域，涉及一种如通式(I)所示的一种N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，其中取代基R具有说明书中给出的定义，本发明专利技术还涉及通式(I)的化合物的制备方法、专门为其制备所开发的中间体以及其在防治植物病害的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用
本专利技术属于农药领域，特别涉及N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及其作为杀菌剂应用。
技术介绍
卵菌纲属壶门菌，包括腐霉菌、疫霉菌、霜霉菌等。病原菌寄主范围很广，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以控制，从而导致农林业上的严重的损失。缬氨酰胺类杀菌剂是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，它是通过抑制细胞壁和细胞膜卵磷脂的形成而发挥对作物的保护、治疗作用。缬氨酰胺类杀菌剂原料简单，生产成本低，易降解，环境友好。该类杀菌剂于上世纪90年代末由拜耳公司开发并投入使用，并且与目前市场上广泛使用的杀菌剂无交互抗药性。因此，缬氨酰胺衍生物近年来引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂的研发。近期开发研制的缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂主要包括异丙菌胺(Dutzmann，PflanzenschutzNachrichtenBayer,1999,52(1):15-32)、苯噻菌胺(Reuveni，EurJPlantPathol,2003,109:243-251)、异苯噻菌胺(Miyakeetal，JP08325235，2005)和Valiphenal(Gisietal，ModernCropProtectionCompounds,2007:651-671)。本专利技术对缬氨酰胺氨基甲酸酯类化合物的氨基部分进行优化，设计合成了一系列缬氨酰胺化合物，经过对多种植物致病菌的杀菌活性测试，结果表明本专利技术化合物具有良好的杀菌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。本专利技术提供的N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R是任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苄氧基、苯基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代，R优选为氢、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、炔丙氧基；n是0,1,2,3,4,5,6，n优先选0，1。另外，本专利技术涉及如式(I)所定义的化合物作为植物杀菌剂的用途。在本专利技术中，术语“烷基”指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。同样，术语“烷氧基”指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。术语“烯基”指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。术语“炔基”指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。术语“卤代烷基”为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素原子取代；术语“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”的定义与术语“卤代烷基”类似。术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。本专利技术进一步提供农药组合物，其包含有效量的式(I)化合物和载体。本专利技术还提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。本专利技术化合物(I)制备路线如下,所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本专利技术的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。按照本专利技术的通式(I)化合物，R、n如
技术实现思路
所定义。当n＝0时，通式化合物5的合成路线为：在合成路线中，将化合物1与取代苯酚反应得化合物2，化合物2通过肟化，得到化合物3，化合物3与通过还原反应得到化合物4，化合物4做成酰胺得到通式5所示的化合物。本专利技术还提供所述通式5化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)苯酚溶于丙酮，加入无水碳酸钾，室温搅拌，加入碘化钾，一氯丙酮滴加至反应液，回流。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入有机溶剂，饱和食盐水洗有机层，有机溶剂反洗水层一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到淡黄色油状物2，所说的有机溶剂指乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷、氯仿或甲苯。2)取代苯氧基丙酮溶于乙醇，加入盐酸羟胺，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠，加完后继续搅拌3h。待原料点消失后，脱溶除去乙醇乙酸乙酯溶解残余物，水洗有机层三次，乙酸乙酯反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得淡黄色油状物3。3)冰水浴下，取代苯氧基丙酮肟溶于乙醚，滴入氢化铝锂的乙醚悬浊液，半小时滴加完，加完后回流3h。待原料点消失后，冰水浴下，缓慢加入水，搅拌15min，然后慢慢加入15％氢氧化钠溶液，继续搅拌15min，加入水，搅拌半小时，再加入无水硫酸镁，搅拌半小时。抽滤，适量乙醚润洗滤饼。母液用适量水洗，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得淡黄色油状物4。4)-10℃下，将氯甲酸异丙酯的THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁酸和N-甲基吗啉的THF溶液中。1h滴完，继续搅拌两小时。滴加1-甲基-2-苯氧基乙胺的THF溶液。半小时加完，加完后室温反应10h。过滤，脱溶，二氯甲烷重新溶解，碳酸钠洗涤两次，盐酸洗涤两次，硫酸镁干燥有机层，脱溶。乙醇重结晶，得白色固体5。当n＝1时，以L-丙氨酸为原料，通过还原，再做酰胺，然后取代得到目标化合物9。合成路线如下：本路线具体步骤如下：1)L-丙氨酸分批加入氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液，加完后回流过夜。分别加入水、15％氢氧化钠溶液、水淬灭反应，再加入无水硫酸镁，搅拌。过滤得到母液，母液用硫酸镁干燥，脱溶得淡黄色油状物7。2)-10℃下，将氯甲酸异丙酯的THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁酸和N-甲基吗啉的THF溶液中。滴完后继续搅拌两小时。滴加2-氨基乙醇7的THF溶液。半小时加完，加完后室温反应10h。过滤，脱溶。重结晶，得化合物8。3)低温反应器调节为-10℃，将化合物8加入氢化钠的DMF悬浊液，搅拌，溶解。滴加取代苄溴的DMF溶液，半小时滴完，滴完继续搅拌6h。反应完毕后，将产品倾入冰水中，静置，析出白色固体，过滤，固体烘干得到化合物9。通式中间体8：通式8中间体是专门为制备通式9化合物而开发出来的。本专利技术提供的结构式(I)化合物是具有优异的杀菌活性的化合物，能用于防治卵菌纲病原菌产生的病害如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具体的如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、辣椒晚疫病、荔枝霜疫本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑(1‑甲基‑2‑取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，其中，R是任选1‑5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、苄氧基、苯基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1‑5个选自卤素、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基的取代基取代；n是0,1,2,3,4,5,6。

【技术特征摘要】
1.N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：2.一种农药组合物，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵卫光，王志鹏，寇俊杰，王红学，于淑晶，高扬，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12