一种NEP抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种NEP抑制剂中间体的制备方法，公开了中性肽链内切酶（NEP）抑制剂中间体(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的在手性配体存在下选择性地还原制备方法。具体包括一种用于在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下用氢非对映立体选择性地氢化合成方法。本发明专利技术所用的金属催化剂价格低廉，手性配体易得，具有高收率并且优选地产生具有高纯度的产物，优选产生非对映异构体比例高于90：10的产物。

【技术实现步骤摘要】
一种NEP抑制剂中间体的制备方法
本专利技术涉及一种NEP抑制剂中间体的制备方法，具体涉及一种用于在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下用氢非对映立体选择性地氢化合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的工业化生产制备方法。
技术介绍
随着现代生活节奏的加快,生活压力的增大，心血管类疾病的发病率逐年增加，高血压是最常见的心血管疾病之一，是导致充血性心力衰竭、脑卒死、冠心病、肾衰竭、主动脉瘤的发病率的主要危险因素，其严重威胁人类健康。全球每年有接近2000万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。目前我国高血压患者约有两亿多人，每年还要新增高血压患者1000万，而我国成年人心衰的患病率逐年增加，新一类抗心衰的药物的需求已迫在眉睫。研究发现，内源性心房利钠肽因子(ANF)在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然的ANF肽被代谢灭活是通过中性肽链内切酶(NEP)的降解酶被代谢灭活的，同时NEP也负责例如脑啡肽的代谢灭活。研究证明了NEP的抑制剂，可作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF降解为活性较低的代谢产物来延长和加强ANF在哺乳动物体内的利尿、尿钠排泄和血管舒张特性。因此NEP抑制剂可用来治疗心血管病症如：高血压、肾机能不全，包括水肿、肺水肿和充血性心力衰竭等。诺华制药公司投放市场的抗心衰的重磅药物LCZ696是第一个连续获得欧盟和FDA加速评估资格的心血管药物。LCZ696是一种双效NEP抑制剂，具有非常高的抑制活性，能减少心力衰竭心脏的应变。LCZ696结合了诺华的高血压药物缬沙坦和实验性药物AHU-377。AHU377可抑制NEP，缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性。它的问世，是一项历史性突破，给该类疾病患者带来了福音。NEP的抑制剂AHU377是一类联芳基取代的4-氨基-丁酸衍生物。(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(II)是合成AHU377的关键中间体，它包含两个手性中心，合成该中间体的关键是控制两个手性中心的合成。目前已报道的制备(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(式(II))的方法主要是通过催化氢化的方法，如：US5217996公开了作为优先实施方案的(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，在所属化合物的制备中，将N-叔丁氧羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸在钯碳的情况下氢化，从而得到80：20的非对映异构体(II)：(III)混合物的形式，通过精制得到化合物(II)，选择性不高，手性收率低，异构体杂质较难分离，损失大，从而导致产率降低，成本增加，不适用于工业化生产。专利WO2008031567A1和CN101516831A报道了用过渡金属和配体的作用下获得高非对映异构体(II):(III)，比例高于88：12。催化剂选用的是二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物)，配体选用SL-M004-2，获得非对映异构体的比例可达到90：10。该方法虽然提高了非对映异构体的比例，但配体的合成难度较大，试剂比较昂贵，不利用工业化放大生产。二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物):配体SL-M004-2：为了使手性化合物的容易工业化生产，降低成本，我们对催化剂和配体进行了进一步的研究，找到了一个适用于工业化生产的路线。
技术实现思路
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种NEP抑制剂中间体的制备方法。本专利技术的目的是提供一种供选择的制备(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(II)化合物的方法，该化合物可在NEP抑制剂AHU377的制备中用作中间体。另一个目的是在制备NEP抑制剂AHU377的中间体(式(II))的方法中提供一种供选择的氢化步骤，其中所述氢化步骤优选地具有高收率并且优选地产生具有高纯度的产物，优选产生非对映异构体比例高于90：10的产物。本专利技术的目的可以通过在(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(式(II))的制备中在氢化步骤中使用特定的催化剂和特定的手性配体来实现。特定的催化剂选择过渡金属催化剂包括铑、铱、钌的有机金属络合物，优选的过渡金属催化剂包括铑或钌，有机金属络合物包括降冰片二烯(nbd)、环辛二烯(cod)、伞花烃。特别优选的催化剂是：双(双环戊二烯)四氟硼酸铑。手性配体，本专利技术选择的是含磷的配体，在下面几个配体中，实验发现CK-01,CK-02,CK-03,CK-04手性配体得到的选择性较好，特别好的是CK-04,非对映异构体的选择性可以达到90：10，所以在本专利技术中，配体优先选择配体CK-04。技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种NEP抑制剂中间体的制备方法，NEP抑制剂中间体为(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子结构式如下：制备方法如下：(R,E)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通过催化剂及膦配体催化，与氢气发生不对称还原，选择性得到所需要的构型产物(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；合成路线如下：作为优选方案，所述的NEP抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇的混合溶剂，反应温度为25-50℃，反应时间为8-12小时。所述的NEP抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂为过渡金属催化剂，包括铑、铱、钌或者铑、铱、钌的有机金属络合物。优选的，有机金属络合物包括降冰片二烯(nbd)、环辛二烯(cod)、伞花烃与铑、铱、钌的络合物。作为更优选，所述催化剂为双(双环戊二烯)四氟硼酸铑。所述的NEP抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述膦配体，选自CK-01,CK-02,CK-03,CK-04。作为优选方案，所述膦配体选用CK-04。有益效果：本专利技术提供的NEP抑制剂中间体的制备方法，。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明。(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制法，其特征在于：实施例一：向高压釜中依次加入(R,E)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸381g，乙醇3.5kg，双(双环戊二烯)四氟硼酸铑99mg和膦配体CK-01221mg，置换氢气，压力15公斤，温度40℃，搅拌至LC中控反应完全，过滤，滤液旋干得粗品，手性分析两异构体II：III＝82：18。粗品用乙酸乙酯和石油醚洗涤，然后用乙醇重结晶，得到产品(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种NEP抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述NEP抑制剂中间体为(2R,4S)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸，其手性分子结构式如下：制备方法如下：(R,E)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸通过催化剂及膦配体催化，与氢气发生不对称还原，选择性得到所需要的构型产物(2R,4S)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸；合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种NEP抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，所述NEP抑制剂中间体为(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子结构式如下：制备方法如下：(R,E)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通过催化剂及膦配体催化，与氢气发生不对称还原，选择性得到所需...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘现军，戴益思，张中剑，余飞飞，黄文飞，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32