(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2‑(3‑甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，在Pd‑C催化下通氢气进行还原反应；步骤二，与SOCl2反应得到2‑甲氧基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[a,d]环庚烯‑5‑酮，再无水AlCl3催化进行回流反应；步骤三，将回流反应的中间体产物和溴乙酸苄酯进行反应；步骤四，通入氢气进行还原反应，再与Fmoc‑NH2进行反应，即得。本发明专利技术通过对催化剂进行优化，明显提高了总收率，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

【技术实现步骤摘要】
(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺
本专利技术涉及一种用于固相合成多肽的试剂，具体涉及一种Ramage链接剂(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺。
技术介绍
(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸是一种有效的固相合成C-端链接剂，由于多肽链接切割条件温和，所以在固相合成多肽时，广泛使用。因此，研究(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。CN104761470A(公布日2015.07.08)公开了一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，包括以下步骤：步骤(一)，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应6～12小时得到中间体2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,中间体用甲醇、四氢呋喃或二氧六环溶解，催化通氢还原，再后处理结晶得到2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸；步骤(二)，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2或POCl3反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，负压蒸去SOCl2或POCl3后，用苯、甲苯或1,2-二氯乙烷溶解，在无水AlCl3的催化反应后处理结晶得到2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮；步骤(三)，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮在N,N-二甲基甲酰胺或丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸苄酯反应生成乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯；步骤(四)，乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯在Pd-C或兰尼镍催化下通氢气还原得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；步骤(五)，2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸在N,N-二甲基甲酰胺中加入催化剂对甲苯磺酸,和Fmoc-NH2反应即得。虽然上述现有技术公开了一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，能够满足一定的需要，但是在本专利技术的实现过程中，专利技术人发现上述技术方案还存在一些不足和缺点，比如最后一步的单独收率只有75％左右，收率偏低，不利于工业上的大规模应用。因此，对于(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本专利技术得以完成的动力和出发点所在。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，最后一步的收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。上述目的通过以下技术方案实现，一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,将2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸用有机溶剂溶解，在Pd-C催化下通氢气进行还原反应，再后处理得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸；步骤二，将所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，减压蒸去SOCl2后，残余物用有机溶剂溶解，加入无水AlCl3作为催化剂进行回流反应，再进行后处理得到固体2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮；步骤三，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，将所述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮和溴乙酸苄酯进行反应，生成乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯；步骤四，以甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂，向所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2进行反应，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，调节pH为3～4，饱和食盐水洗，加入石油醚结晶，即得目标产物。优选的，步骤四中，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为35～45℃，时间为2～6小时，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:(1.1～1.6):(0.5～1.2)，所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:(1.3～1.8)。进一步优选的，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为40℃，时间为4小时，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:1.3:0.8，所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.5。优选的，步骤一中，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:(0.1～2)，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸的反应时间为5～12小时，反应温度控制在160～250℃；还原反应的温度控制在28～40℃。优选的，步骤一中，所述后处理的过程为：抽滤除去Pd-C，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚按照体积比3:10进行重结晶。优选的，步骤二中，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应的温度控制在50～75℃，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、SOCl2的摩尔比为1:(2～4)，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1:(2～4)。优选的，步骤二中，所述后处理的过程为：回流反应完成后将溶液用水洗一次，减压蒸干溶剂，残留物用醋酸乙酯溶解，加入石油醚重结晶。优选的，步骤三中，95～110℃反应3-9小时，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为1:(1.1～1.5):(0.2～0.5)。优选的，步骤四中，所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯、Pd-C的重量比为1:(0.02～0.15)，还原反应的温度为25～40℃，时间为1～5小时。与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果:通过在最后一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2‑(3‑甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,将2‑(3‑甲氧基苯乙烯基)苯甲酸用有机溶剂溶解，在Pd‑C催化下通氢气进行还原反应，再后处理得到固体2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯甲酸；步骤二，将所述2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应得到2‑甲氧基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[a,d]环庚烯‑5‑酮，减压蒸去SOCl2后，残余物用有机溶剂溶解，加入无水AlCl3作为催化剂进行回流反应，再进行后处理得到固体2‑羟基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[a,d]环庚烯‑5‑酮；步骤三，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，将所述2‑羟基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[a,d]环庚烯‑5‑酮和溴乙酸苄酯进行反应，生成乙基‑2‑[(5‑氧‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基)氧]苄酯；步骤四，以甲醇为溶剂、Pd‑C为催化剂，向所述乙基‑2‑[(5‑氧‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，得到2‑[(5‑羟基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基)氧]乙酸；再以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将所述2‑[(5‑羟基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基)氧]乙酸和Fmoc‑NH2进行反应，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，调节pH为3～4，饱和食盐水洗，加入石油醚结晶，即得目标产物。...

【技术特征摘要】
1.一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,将2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸用有机溶剂溶解，在Pd-C催化下通氢气进行还原反应，再后处理得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸；步骤二，将所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，减压蒸去SOCl2后，残余物用有机溶剂溶解，加入无水AlCl3作为催化剂进行回流反应，再进行后处理得到固体2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮；步骤三，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，将所述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮和溴乙酸苄酯进行反应，生成乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯；步骤四，以甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂，向所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，徐肖冰，罗桂云，
申请(专利权)人：上海泰坦科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31