一种达比加群酯的工业化制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达比加群酯的工业化制备方法，属于药物化学领域，其制备方法依次包括缩合反应、闭合环化反应、Pinner反应等步骤；本发明专利技术以酰氯和醇类为原料制备得到氯化氢/醇/酯溶液，解决了现有技术中必须使用氯化氢气体带来的设备腐蚀、安全隐患大和环境污染等问题，本发明专利技术对各步骤反应进行了针对工业化规模的优化，减少了一些不必要的蒸馏、萃取、重结晶过程，简化了工艺，对终产品达比加群酯的纯化方法进行了改进，在保证工艺收率和产品质量的情况下，提高了纯化效率，工艺重现性好，制备成本低，是一种工业化制备达比加群酯的理想方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种达比加群酯的工业化制备方法。
技术介绍
达比加群酯(DabigatranEtexilate，1)，化学名为：3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯，是一种新型直接凝血酶抑制剂。该药为达比加群(Dabigatran，2)的前体药物，具有可口服、安全性高、药物相互作用少、出血风险低、适用人群广的特点，临床上主要用于预防卒中系统血栓形成以及骨科术后抗血栓形成等领域。达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer-Ingelheim)研发，于2008年4月率先在德国和英国上市，商品名为：Pradaxa。上市以来，达比加群酯销售额逐年成倍增加，市场占有率迅速提高，目前已成为仅次于两大肝素的全球第三大抗凝药。因此，对原料药达比加群酯合成方法的研究和开发，具有重大现实意义。现有文献报道的达比加群酯的合成路线主要有以下几条：路线一：专利文献WO9837075首先报道了达比加群酯的合成方法，4-甲胺基-3-氨基苯甲酸甲酯先与(4-氰基苯胺基)乙酸在CDI/DMF体系中进行酸胺缩合，闭环后经LiOH水解，再与氯化亚砜反应得到的中间体酰氯，酰氯与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯缩合后经Pinner反应得到脒，最后，脒与氯甲酸正己酯反应生成目标产物达比加群酯，总收率9.6%。该路线酸胺缩合反应，由于邻位甲胺基的影响，反应选择性较低，中间产物需经柱色谱分离。而Pinner反应需要在饱和的氯化氢乙醇溶液中进行，可操作性差，安全风险较大，导致整条路线制备成本较高，难以实现工业化应用。路线二：文献J.Med.Chem.2002,45,1757-1766、欧洲专利EP2522662、中国医药工业杂志，2010,41(5)，321-325，报道将4-甲胺基-3-硝基基苯甲酸与氯化亚砜、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯先进行酰化缩合，再与(4-氰基苯胺基)乙酸进行酸胺缩合得到苯并咪唑中间体，从而避免了苯并咪唑中间体酰化副产物多、纯化困难的问题，并且将路线总收率提高到35%。专利文献WO2009111997，在此基础上，将酰化缩合物制成盐酸盐，然后用连二亚硫酸钠替代Pd/C还原硝基，进一步降低了成本。而文献：中国医药工业杂志，2013,44(7)，652-654，选用锌粉还原硝基，也达到了同样的效果。文献：精细化工，2015,32(3)，308-311，对Pinner反应进行了改进，加入Lewis酸氯化锌催化反应，提高了该步反应的收率(达到90%)。相对于路线一，路线二作了一定的改进，但在制备脒时，仍然需要在饱和氯化氢乙醇溶液中进行Pinner反应，对设备腐蚀较大，后处理存在较大的安全隐患；硝基还原反应中，用连二亚硫酸钠或者锌粉作还原剂，三废较大，环保成本较高。因此，路线二并没有解决工艺放大带来的设备腐蚀、安全和环保等实质问题。路线三：专利文献WO2007071743报道，将苯并咪唑中间体先制成氢溴酸盐，再在氯化氢乙醇溶液中进行Pinner反应制得脒。制成氢溴酸盐的目的在于改善中间体在Pinner反应中的稳定性，如世界专利WO2010045900报道将苯并咪唑中间体先制成草酸盐或二盐酸盐，再进行Pinner反应。更多类似的方法，都是将苯并咪唑制成不同的盐，如苹果酸盐（文献：中国新药杂志，2012,21(1)，88-91）、丙二酸盐（文献：中国医药工业杂志，2012,43(12)，961-964），再进行Pinner反应。该路线与路线一、路线二实际无本质区别，仅增加一步成盐反应，并没有解决Pinner反应难以放大的根本问题，反而还增加了化学成本。路线四：专利文献WO2006000353、专利文献WO2007071743报道，以(4-(1,2,4-噁二唑-5-酮)-基苯胺基)乙酸替代(4-氰基苯胺基)乙酸进行酸胺缩合反应，然后氢化还原噁二唑为脒，成盐后再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。该路线引入噁二唑环作为氰基的保护基，从而避免了在饱和氯化氢乙醇中进行Pinner制备脒，解决了路线一和路线二在工艺放大中的设备腐蚀和安全隐患。但是，噁二唑化合物制备步骤冗长，难于获得，造价昂贵，大大提高了该路线的原材料和人工成本。路线五：专利文献WO2011061080公开了一种以3-((3-氨基-4-甲氨基苯甲酰)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯为原料，与氯乙酸酐进行取代、环化反应得到氯取代的苯并咪唑中间体，同时以对氨基苯甲脒和氯乙酸正己酯进行取代反应得到另一个中间体正己酯，然后两者缩合反应得到达比加群酯的方法。该路线将达比加群酯的母体重新拆分成两个中间体片段，然后再分别合成这两个片段，减少了反应步骤，但是在制备氯取代的苯并咪唑中间体时，需要使用到价格昂贵的氯乙酸酐，并且该反应易发生二取代副反应，条件难于控制，工艺稳定性不好，成本较高，相比其他路线没有明显优势。路线六：专利文献CN105669651报道，将路线五的两中间片段的氨基和氯代进行了交换，并将氨基化合物成草酸盐进行后续反应，避免了氯乙酸酐的使用，同时，专利技术人采用改进的、强碱性条件下的Pinner反应制备另一片段对氯苯甲脒，避免了强腐蚀性试剂的使用。该路线具有一定的工业化应用潜力，但仍需要解决氨基取代的苯并咪唑中间体的稳定性问题，避免反复成盐、解离等繁琐操作；同时，强碱性环境下的Pinner脒化反应，副产物较多，条件控制更苛刻。路线七：文献中国药物化学杂志，2012,22(3)，204-208，对Pinner反应进行了改进，采用盐酸羟胺将氰基制成中间体肟，再在甲酸铵和Pd/C体系下还原氨化得到中间体脒，从而避免了使用饱和氯化氢乙醇溶液。但是在还原肟时副产物较多，且原料难反应完全，产物需经柱层析分离纯化，还原收率仅67%，不适合工业化放大。综上所述，虽然已有较多文献报道达比加群酯的合成方法，但这些方法存在明显缺陷，难以实现达比加群酯及中间体的工业化规模制备。特别是针对中间体脒的制备，目前还没有一种安全、环保、操作性强且稳定可靠的方法。另一方面，为了确保临床用药的疗效和安全性，各国对药物中间体和原料药制定的质量标准越来越高，上述文献报道的达比加群酯的合成方法，均缺乏对工艺过程的研究和控制，没有建立完善的原料和中间体质量标准，无法保证终产品质量的稳定，难以直接应用于工业化制备达比加群酯。因此，开发新的、适合工业化制备达比加群酯的方法，解决设备腐蚀、化学毒性、三废处理等安全和环保问题，同时进行工艺过程研究，实现中间体的有效分离和质量控制，获得符合药典质量标准的产品，具有重大社会和经济意义。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于：提供一种达比加群酯的工业化制备方法，以解决上述问题。本专利技术采用的技术方案是这样的：一种达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)以化合物3为原料，与(4-氰基苯胺基)乙酸在缩合剂和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物4；(2)由步骤(1)得到的化合物4，在酸催化下，于有机溶剂中闭合环化，得到化合物5；(3)将酰氯与醇类有机溶剂混合，定量反应制得指定浓度的氯化氢/醇/酯溶液；(4)由步骤(2)得到的化合物5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)以化合物3为原料，与(4‑氰基苯胺基)乙酸在缩合剂和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物4；(2) 由步骤(1)得到的化合物4，在酸催化下，于有机溶剂中闭合环化，得到化合物5；(3) 将酰氯与醇类有机溶剂混合，定量反应制得指定浓度的氯化氢/醇/酯溶液；(4) 由步骤(2)得到的化合物5，与步骤(3)得到的氯化氢/醇/酯溶液进行Pinner反应得到亚胺酸酯中间体，不经分离，直接与氨水反应得到化合物7；(5) 由步骤(4)得到的化合物7，与卤代甲酸正己酯在碱和有机溶剂作用下，反应得到达比加群酯粗品，经纯化，得到目标产品；所述化合物3、化合物4、化合物5和化合物7以及反应方程式如下所示：。

【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)以化合物3为原料，与(4-氰基苯胺基)乙酸在缩合剂和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物4；(2)由步骤(1)得到的化合物4，在酸催化下，于有机溶剂中闭合环化，得到化合物5；(3)将酰氯与醇类有机溶剂混合，定量反应制得指定浓度的氯化氢/醇/酯溶液；(4)由步骤(2)得到的化合物5，与步骤(3)得到的氯化氢/醇/酯溶液进行Pinner反应得到亚胺酸酯中间体，不经分离，直接与氨水反应得到化合物7；(5)由步骤(4)得到的化合物7，与卤代甲酸正己酯在碱和有机溶剂作用下，反应得到达比加群酯粗品，经纯化，得到目标产品；所述化合物3、化合物4、化合物5和化合物7以及反应方程式如下所示：。2.根据权利要求1所述的达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合剂为CDI、DCC、EDCI中的一种；所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚中的一种；化合物3与缩合剂的摩尔配比为1:1.2~1:3.0，优选为1:1.2。3.根据权利要求1所述的达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸优选为磷酸，所述有机酸优选为乙酸；所述的有机溶剂为乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、叔丁基甲醚中的一种，优选1,2-二氯乙烷。4.根据权利要求1所述的达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，步骤(2)中，环化后进行后处理，包括中和过量的酸，然后重结晶。5.根据权利要求4所述的达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，用于中和过量酸的碱为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟成，龙超久，周鸣强，徐小英，雷三忠，王川，陈宇，袁仕雪，
申请(专利权)人：成都丽凯手性技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51