一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑(四氢呋喃‑2‑基)乙酮的制备方法，属于医药技术和化学领域，其步骤为：以四氢呋喃甲酸为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，然后在酸催化下进行水解反应，得到目标产品；本发明专利技术的方法，不需要使用格氏试剂和氯化亚砜等安全隐患大、腐蚀性强的试剂，不需要高温高压苛刻的反应条件，安全环保压力小；采用缩合剂+碱的体系，在室温条件下一锅法制备中间体，解决了现有技术中分步反应带来的步骤长、能耗高、pH值难以控制等问题，后处理操作简单，副产物少且容易除去，溶剂可回收套用，在保证产品化学纯度98%以上的情况下，收率提高到90%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法
本专利技术涉及医药技术和化学领域，特别涉及一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法。
技术介绍
头孢维星钠(CefovecinSodium，1)是第三代头孢菌素类广谱抗菌药，2006年6月首次得到欧盟批准适用于犬和猫，对革兰氏阳性菌、阴性菌和螺旋体有特效。该药具有吸收迅速、持续时间长、生物利用度高等特点，临床上已被广泛应用于预防和治疗猫、狗、非洲虎狮的皮肤和软组织脓肿感染、泌尿道感染。(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(2)，是合成药物头孢维星钠的重要中间体。它与其光学对映体(R)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(3)以及消旋体1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(4)，也可以用于新型碳青霉烯类抗菌药的合成。现有文献报道的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的合成主要有以下两类方法：方法1：格氏反应法。文献美国专利US2003114693、日本专利JP2004067610、精细化工中间体，2015,45(1)，39-41，报道以四氢呋喃-2-甲酸（R、S或消旋体）为起始原料，经酯化、氨解、脱水得到四氢呋喃-2-甲腈，然后与甲基氯化镁进行格氏反应得到1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。合成路线如下：该方法反应步骤冗长，得到的粗产品纯度较低，需要进一步的成盐纯化，并且格氏反应需要在绝对无水条件下进行，操作难度较大，难于进行工业化放大。方法2：催化氢化法。专利文献WO2007084391公开了一种以1-呋喃基乙酮为原料，钯炭催化氢化制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法。合成路线为：该方法收率达到100%，但原料1-呋喃基乙酮价格昂贵，反应需要在高压条件下进行，安全隐患大，不利于实现工业化。方法3：缩合法。专利文献CN105566257，以四氢呋喃-2-甲酸为原料，与氯化亚砜反应得到酰氯，再与丙二酸环异丙酯缩合、水解得到1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。专利文献CN105669606，则用N’N-羰基二咪唑替代酰氯活化羧基，再与丙二酸环异丙酯缩合、水解，得到1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。合成路线通常为：该方法总收率70%，产品纯度98%，但活化羧基与缩合反应分步进行，并且都需要低温条件，步骤长、能耗高。前者还存在氯化亚砜腐蚀性强、污染大，过量的氯化亚砜难以蒸馏除净、溶剂不能回收套用的问题，而后者低温反应时由于副产物咪唑大量析出，造成搅拌困难，且咪唑不易除去，以及对pH控制要求高，工业化操作难度大。因此，在保证产品收率和纯度的情况下，开发新的、操作简便、安全环保、成本低廉、适合工业化制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，具有重大社会和经济意义。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于：提供一种新的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，以解决上述问题。本专利技术采用的技术方案是这样的：一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：(1)以四氢呋喃甲酸5为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物6；(2)由步骤(1)得到的化合物6，在酸催化下进行水解反应，然后经萃取、浓缩、蒸馏，得到目标产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮4；所述化合物5、化合物6以及反应方程式如下所示：其中，所述的四氢呋喃甲酸5为S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋体四氢呋喃甲酸，产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮4也可以为S-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮2或R-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮3。作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺，7)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，8)、DIC(N,N’-二异丙基碳二亚胺，9)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，10)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，11)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，12)中的一种，各缩合剂的结构式如下所示：作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述碱为DMAP(二甲氨基吡啶)、DIPEA(二异丙基乙胺)、4-PPY(4-吡咯烷基吡啶)、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、三乙胺中的一种。作为进一步优选的技术方案，所述碱为DIPEA或三乙胺，可使反应更快，收率更高。作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氧六环、异丙醚中的一种。作为进一步优选的技术方案，所述有机溶剂为二氯甲烷，可使收率更高。作为优选的技术方案，步骤(1)中，四氢呋喃甲酸与缩合剂的摩尔配比为1:1.2~1:5.0。作为进一步优选的技术方案，四氢呋喃甲酸与缩合剂的摩尔配比为1:1.2。较少的缩合剂的用量，使后处理更容易除掉过量的缩合剂，减少三废排放。作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述的酸为无机酸或有机酸，其中无机酸为磷酸或盐酸，有机酸为乙酸或对甲苯磺酸。作为优选的技术方案，步骤(2)中，水解反应的温度为20~100℃。综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，不需要使用格氏试剂试剂和氯化亚砜等安全隐患大、腐蚀性强的试剂，不需要高温高压苛刻的反应条件，安全环保压力小；(2)本专利技术采用缩合剂+碱的体系，在室温条件下一锅法制备中间体6，解决了现有技术中分步反应带来的步骤长、能耗高、pH值难以控制等问题；(3)与现有技术相比，本专利技术制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，后处理操作简单，副产物少且容易除去，溶剂可回收套用，在保证产品化学纯度98%以上的情况下，收率提高到90%以上；(4)本专利技术制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的方法，经过了实际工业化生产验证，质量稳定，条件温和，操作安全，“三废”污染小，工艺重现性好，制备成本低，是一种工业化制备1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的理想方法。具体实施方式下面对本专利技术作详细的说明。为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，具体步骤为：于1500L干燥反应釜中依次加入四氢呋喃甲酸50kg、二氯甲烷500kg，DMAP79kg，EDCI124kg，丙二酸环异丙酯74kg，保持室温搅拌反应，GC监控反应，约5小时左右反应完全；然后分别用1mol/L盐酸溶液850kg、纯水500kg萃取一次。合并水相，用二氯甲烷萃取三次，每次350kg，合并有机相，加入无水硫酸钠39kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，得到黄色固体112kg，即化合物6；向化合物6中加入水80kg，乙酸8kg，搅拌加热至60~70℃，并保温反应3小时，过程中不断有气体生成。然后降温至室温，加入二氯甲烷150kg稀释反应液，滴加质量百分比8%碳酸氢钠溶液调pH=6~7；静置，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150kg。合并有机相，加入无水硫酸钠11kg干燥，抽滤，滤液于40℃减压浓缩至干，然后升高温度至70~80℃减压蒸馏，收集37~42℃馏分，即1-(四氢呋喃-2-基)乙酮，共46kg，GC纯度98.3%，摩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑(四氢呋喃‑2‑基)乙酮的制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)以四氢呋喃甲酸（5）为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物（6）；(2) 由步骤(1)得到的化合物（6），在酸催化下进行水解反应，然后经萃取、浓缩、蒸馏，得到目标产品1‑(四氢呋喃‑2‑基)乙酮（4）；所述化合物5、化合物6以及反应方程式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)以四氢呋喃甲酸（5）为原料，与丙二酸环异丙酯在缩合剂、碱和有机溶剂体系中进行缩合反应，得到化合物（6）；(2)由步骤(1)得到的化合物（6），在酸催化下进行水解反应，然后经萃取、浓缩、蒸馏，得到目标产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（4）；所述化合物5、化合物6以及反应方程式如下所示：；其中，所述的四氢呋喃甲酸（5）为S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋体四氢呋喃甲酸，产品1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（4）也为S-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（2）或R-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮（3）。2.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC、EDCI、DIC、HATU、HBTU、PyBOP中的一种。3.根据权利要求1所述的1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、三乙胺中的一种。4.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟成，龙超久，周鸣强，雷三忠，徐小英，陈宇，王川，
申请(专利权)人：成都丽凯手性技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51