本发明专利技术提供了一种手性4‑取代基二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法，包括以下步骤：(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，反应得到酰氯中间体的溶液，再滴加化合物(2)的有机溶剂溶液进行反应，得到化合物(4)；(b)向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应，向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6)；(c)化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；(d)化合物(7)与还原剂发生反应得到化合物(8)；其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3独立地选自烷基；X选自Cl、Br或I。本发明专利技术的方法工艺简单、可操作性强，易于工业化生产。反应路线如下：。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药物合成
，特别涉及一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
技术介绍
现有技术中存在几种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法，然而这些方法或多或少都存在一些缺点，不适于工业化应用。现有的制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法主要包括以下几种：方法1：论文(Journal of Organic Chemistry，65(18)，5623-5631，2000)公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法主要存在以下缺点：第一步的起始原料需要用到(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇(S)-对甲苯亚磺酸酯，其在市场上没有供应商，且制备成本高，工艺困难；所用的贵金属铑催化剂RhCl(PPh)3价格昂贵；最后一步需要用到三丁基氢化锡，其是一种毒性大且具有令人非常不愉悦气味的液体。因而，综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全，该方法难以应用于工业化生产。方法2：论文(Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，(5)，935-43，1989)公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点：第一步反应的起始原料(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺价格昂贵，二氯化烯丙基膦市场上没有供应商；第三步需要用到臭氧，臭氧具有强氧化性和高危险性，对生产的设备要求非常高，成本极其昂贵。因此，综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全，该方法虽然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，但其应用尚停留在学术研究性层面，很难应用于工业化生产。方法3：论文[1.Journal of Organic Chemistry，52(5)，719-28，1987；2.e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，No pp.given，2001；3.Journal of the American Chemical Society，107(13)，4088-90；1985]公开了一种制备对映体纯的4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点：该方法的第一步反应的起始原料2(5H)-呋喃酮价格昂贵；起始原料烯丙基对甲苯亚磺酸酯市场上无供应商，如若自己制备，其制备成本高，工艺复杂，且性质不稳定，需现制现用，给生产带来不确定性。因而，综合考虑原料的成本、工艺可操作性，该方法虽然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，但其应用尚停留在学术研究性层面，很难应用于工业化生产。因而，成本低、可操作性强且适于工业化生产的制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法成为该领域研究的一种迫切需求。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。该方法合成路线短、原料易得、工艺简单，因而成本低且适于工业化生产。为实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下反应得到酰氯中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应，得到化合物(4)；(b)在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液，反应0.5～3小时后得到反应液，再向反应液中滴加化合物(5)，在20～50℃下反应得到化合物(6)；(c)在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；(d)在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8)；反应路线如下：其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3独立地选自烷基；X选自Cl、Br或I。优选地，R为苯基、苄基或异丙基。优选地，R1为C1-C4烷基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。更优选地，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。在一具体实施例中，R为苯基，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。在另一具体实施例中，R为苄基，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。在又一具体实施例中，R为异丙基，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。进一步地，在步骤(a)中，在-40℃～5℃下反应得到酰氯中间体的溶液。反应时间优选0.5～10小时。优选地，在步骤(a)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或几种。优选地，在步骤(a)中，化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到酰氯中间体的溶液中在10～40℃进行反应，得到化合物(4)。反应的时间优选4～16小时。进一步地，在步骤(b)中，滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液后在-70℃～-40℃下进行反应。优选地，反应0.5～3小时后反应完全得到反应液。优选地，二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。进一步地，在步骤(b)中，滴加化合物(5)后在20～50℃下反应得到化合物(6)。反应时间优选10～30分钟。优选地，在步骤(b)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。进一步地，在步骤(c)中，反应在搅拌的条件下进行，反应的温度为20～50℃，反应的时间为5～48小时。优选地，在步骤(c)中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。优选地，在步骤(c)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或几种。进一步地，在步骤(d)中，还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。优选地，在步骤(d)中，硼烷二甲硫醚作为还原剂的还原反应的温度为10～65℃，硼氢化钠作为还原剂的还原反应的温度为-30～5℃。优选地，在步骤(d)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。在本专利技术中，所使用的试剂可通过商业途径购得，例如，二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液可直接购买而得。借由上述方案，与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术提供了一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，该方法采用成本低且商业途径易得的原料，且制备工艺简单、可操作性强，易于工业化生产。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例详细说明如后。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细描述，应理解的是，这些实施 例仅用作举例说明本专利技术的目的，而不是对本专利技术范围的限制。实施例1合成(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)向反应瓶中加入1L四氢呋喃，70.47克戊酸(化合物1a)，155.83克三乙胺，氮气保护冷却至-10本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性4‑取代基二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下在反应得到酰氯中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应，得到化合物(4)；(b)在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应，反应完成后向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6)；(c)在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；(d)在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8)；反应路线如下：其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3独立地选自烷基；X选自Cl、Br或I。
【技术特征摘要】
1.一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下在反应得到酰氯中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应，得到化合物(4)；(b)在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应，反应完成后向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6)；(c)在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；(d)在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8)；反应路线如下：其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3独立地选自烷基；X选自Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述R为苯基、苄基或异丙基。3.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述R1为C1-C4烷基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。4.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：范朋高，饶卫军，江荣英，
申请(专利权)人：上海华默西医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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