本发明专利技术公开了一种合成雷美替胺的关键中间体2-(2，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙烯酸乙酯的制备方法，其包含下列步骤：式1化合物在有机溶剂和酸催化剂条件下与乙酰氯通过付克酰基化反应得到式2化合物；式2化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化剂条件下发生偶联得到式3化合物；将式3化合物加入有机溶剂，加入碱，关环得到式4化合物；式4化合物氢化脱除苄位羰基得到式(I)化合物。本发明专利技术的制备方法产路线较之前文献方法大为缩短，且总率较高、纯度较高、对设备腐蚀少、成本较低、易于实现工业化；并且都在常用有机溶剂的条件下进行，都可以回收再利用，最大限度的减少环境污染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学化工领域，涉及一种合成雷美替胺的关键中间体2-(2,6, 7, 8-四 氢-IH-茚并呋喃-8-基）丙烯酸乙酯的制备方法。其结构式如（I): 分子中存在一个手性碳，式（I)中的化合物为消旋体。 技术背景 雷美替胺（Ramelteon)，化学名为⑶-N-呋 喃-8-基）]丙酰胺，由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市。雷美替胺 是一种褪黑素受体激动剂，能模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，有助于调节睡眠周 期，改善睡眠质量。其作用机制为：本品为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素 MTjP MT2受体 有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT 3受体作用。此外，它 不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此， 能避免与GABA药物相关的注意力分散以及药物的成瘾性和依赖性。FDA未将本品归入管制药物之列，这在催眠药物中属于第一例，足以表明本品 的安全性高，无成瘾性。雷美替胺（Ramelteon)的化学结构如下： 对于雷美替胺合成已经有多条合成路线。主要的参考文献如下： Drugs Fut2003,28(10), 950 ； JP1998287665 ； JP1999152281 ；W09732871 J Med Chem2002, 45(19)，4222 ;EP0885210 ;W02008151170 ;US2009069581 ;EP2069320 ;中国医药 工业杂志 2009, 40 (3) 162-164 ;W02009106966 ;Heterocycles，85,（I)，2012。 上述的合成方法中，中间体2-(2,6, 7, 8-四氢-IH-茚并呋喃-8-基）丙 烯酸乙酯都是一个关键中间体（结构式如（I))。但是目前的文献中其合成路线较长，总产 率不是很理想。例如式（I)化合物在W02009106966报导的线性11步，总收率为8%。 因此本领域需要开发新的合成方法，使得反应原料易得，条件温和，操作简便和化 学收率高。
技术实现思路
： 本专利技术要解决的技术问题在于提供22-(2,6,7,8-四氢-1!1-茚并呋 喃-8-基）丙烯酸乙酯（I)的制备方法，其化学结构通式为：
技术实现思路
中所述的式（I)化合物可通过下述方法制备得到，其化学反应式为： 上述反应式给出了式（I)化合物的合成方法，具体的步骤为： a)在适宜的温度下，式1化合物（其合成过程参见Organic Letters, 2003, 5， 4827)在有机溶剂和酸催化剂条件下与乙酰氯通过付克酰基化反应得到式2化合物，利用 重结晶进行纯化。 氩气保护下，式1化合物经干燥的有机溶剂溶解后，冰浴冷却，加入乙酰氯，分批 缓慢加入酸催化剂，加毕升至室温反应得到式2化合物，利用重结晶进行纯化。 上述有机溶剂为二氯甲烷（DCM)，1，2-二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯，优选为二 氯甲烷。冷却温度为-20°C -KTC，优选为(TC。乙酰氯和式1化合物投料摩尔比为1. 0-2. 0， 优选为1. 2个当量。酸催化剂为路易斯酸（例如四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁） 或质子酸（例如硫酸、盐酸、磷酸），优选为三氯化铝。三氯化铝和式1化合物的投料摩尔比 为0.1-5. 0,优选为1.3个当量。室温反应为10°C-35°c。室温反应时间为1-24小时，优选 为1-3小时。重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烧，正己 烷或其混合溶剂，优选为石油醚：乙酸乙酯=5 : 1(体积比）。 b)在适宜的温度下，式2化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催 化剂条件下发生偶联得到式3化合物。 上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选DME (乙二醇二甲醚），DMF(二甲基甲酰胺） 或甲苯；金属催化剂为醋酸钯、氯化钯，优选醋酸钯；金属催化剂和式2化合物的投料摩尔 比为0. 01-0. 1，优选为0. 03-0. 1个当量；碱为有机碱或无机碱，优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸 钠；碱和式2化合物的投料摩尔比为1. 0-10. 0,优选为3-6个当量；降冰片烯和式2化合物 的投料摩尔比为0.01-10.0,优选为0.05-5个当量；配体为三苯基膦、三（呋喃-2-基）膦、 三叔丁基膦四氟硼酸盐、或三环己基膦四氟硼酸盐，优选为三苯基磷；配体和式2化合物的 投料摩尔比为〇. 01-10. 〇,优选为〇. 05-5个当量；反应温度为40°C -160°C，优选为80-90°C; 反应时间为5-48小时，优选为5-15小时。 C)将式3化合物加入有机溶剂，加入碱，关环得到式4化合物。 所述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃，DMF(富马酸二甲酯）或甲苯。碱 为无机碱和有机碱，优选为碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸铯；碱和式3化合物投料摩尔 比为1. 0-20. 0,优选为2-3个当量。反应温度为-40°C _140°C，优选为20-30°C。反应时间 为1-24小时，优选为4-6小时。 d)式4化合物氢化脱除苄位羰基得到式（I)化合物。 式4化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，加入质量分数10 %的Pd-C (以Pd 计），通入氢气，反应得到式（I)化合物。 上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯（EA)，四氢呋喃（THF)，甲苯，或 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）；催化剂为酸，包括无机酸和有机酸，优选醋酸（AcOH)。反应温度 为(TC -60°C，优选为30-50°C ;反应时间为1-48小时，优选为4-24小时。【具体实施方式】： 通过下列的实施例对本专利技术作进一步的阐述，本专利技术的内容并不限于实施例。本 领域的专业人员可以理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各 种修饰和变化。 实施例1. 2-碘-4-(2-溴代乙氧基）-苯乙酮（式2化合物）的合成 氩气保护下，干燥三口瓶中加入式1化合物（1000g，3058. 5mmol)，干燥 DCM(5000ml)溶解后，冰浴冷至0 °C，加入乙酰氯（290g，3670mmol)，分批缓慢加入 AlCl3(530g，4660mmol)，加毕升至室温反应1-3小时，反应完全，倒入冰水中淬灭反应，过 滤，水相用DCM萃取，合并有机相，浓缩，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得 到淡黄色固体（粗品）。 重结晶：适量乙酸乙酯加热溶解后加入5倍量体积的石油醚，静置过夜，析出晶 体,过滤,烘干,得白色晶体（即式2化合物，565g，收率50%)。 式 2 化合物"HNMRGOOMHz，CDCl3) δ 7. 47(d，J=8. 1Hz，1H)，7. 39(dd，J=8. 2， I. 5Hz, 1H) ,7. 24 (d, J=L 3Hz, 1H), 4. 5-4. 28 (m, 2H), 3. 71 (dd, J=6. 0,5. 3Hz,2H) ,2. 66 (s, 3H). 13C匪R(101MHz，CDCl3) δ 198. 79,159. 84, 134. 94,130. 84, 127. 63,113. 90,92. 84， 67. 97,28. 77,本文档来自技高网...
【技术保护点】
所述的式(I)化合物可通过下述方法制备得到，其化学反应式为：该方法包括如下步骤：a)在适宜的温度下，式1化合物在有机溶剂和酸催化剂条件下与乙酰氯通过付克酰基化反应得到式2化合物，利用重结晶进行纯化。氩气保护下，式1化合物经干燥的有机溶剂溶解后，冰浴冷却，加入乙酰氯，分批缓慢加入酸催化剂，加毕升至室温反应得到式2化合物，利用重结晶进行纯化。上述有机溶剂为二氯甲烷(DCM)，1，2‑二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯，优选为二氯甲烷。冷却温度为‑20℃‑10℃，优选为0℃。乙酰氯和式1化合物投料摩尔比为1.0‑2.0，优选为1.2个当量。酸催化剂为路易斯酸(例如四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁)或质子酸(例如硫酸、盐酸、磷酸)，优选为三氯化铝。三氯化铝和式1化合物的投料摩尔比为0.1‑5.0，优选为1.3个当量。室温反应为10℃‑35℃。室温反应时间为1‑24小时，优选为1‑3小时。重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂，优选为石油醚：乙酸乙酯=5∶1(体积比)。b)在适宜的温度下，式2化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化剂条件下发生偶联得到式3化合物。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选DME(乙二醇二甲醚)，DMF(二甲基甲酰胺)或甲苯；金属催化剂为醋酸钯、氯化钯，优选醋酸钯；金属催化剂和式2化合物的投料摩尔比为0.01‑0.1，优选为0.03‑0.1个当量；碱为有机碱或无机碱，优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠；碱和式2化合物的投料摩尔比为1.0‑10.0，优选为3‑6个当量；降冰片烯和式2化合物的投料摩尔比为0.01‑10.0，优选为0.05‑5个当量；配体为三苯基膦、三(呋喃‑2‑基)膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、或三环己基膦四氟硼酸盐，优选为三苯基磷；配体和式2化合物的投料摩尔比为0.01‑10.0，优选为0.05‑5个当量；反应温度为40℃‑160℃，优选为80‑90℃；反应时间为5‑48小时，优选为5‑15小时。c)将式3化合物加入有机溶剂，加入碱，关环得到式4化合物。所述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃，DMF(富马酸二甲酯)或甲苯。碱为无机碱和有机碱，优选为碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸铯；碱和式3化合物投料摩尔比为1.0‑20.0，优选为2‑3个当量。反应温度为‑40℃‑140℃，优选为20‑30℃。反应时间为1‑24小时，优选为4‑6小时。d)式4化合物氢化脱除苄位羰基得到式(I)化合物。式4化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，加入质量分数10％的Pd‑C(以Pd计)，通入氢气，反应得到式(I)化合物。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯(EA)，四氢呋喃(THF)，甲苯，或DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)；催化剂为酸，包括无机酸和有机酸，优选醋酸(AcOH)。反应温度为0℃‑60℃，优选为30‑50℃；反应时间为1‑48小时，优选为4‑24小时。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：温珂，熊祖育，霍达，
申请(专利权)人：上海启智医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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