西罗莫司及其衍生物的络合物、其制备方法以及含有其的药物组合物技术

本发明专利技术涉及具有受控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出率的稳定的络合物，其包含活性化合物西罗莫司或其衍生物，其用于在接受肾移植的患者中预防器官排斥反应，用于治疗银屑病、结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤、在Birt‑Hogg‑Dubé综合征中发现的纤维毛囊瘤、慢性糜烂性口腔扁平苔癣、早期皮肤T细胞淋巴瘤，治疗自身免疫性活动性前葡萄膜炎、干眼综合征、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、非感染性葡萄膜炎、毛细血管扩张、炎症性皮肤病(皮炎，包括银屑病和扁平红苔癣)、先天性甲肥厚，以及用于抑制血管发生通路。更具体地，本发明专利技术的络合物具有增加的表观溶解度、渗透性和增强的生物学性能，包括显著改进的暴露、更早的tmax、更高的Cmax和在24小时内更高的谷浓度，这将允许减少剂量。此外，本发明专利技术的络合物作为再分散溶液具有优异的稳定性，这使得能够开发用于经皮给药和其他局部给药的基于液体的制剂。本发明专利技术还涉及制备和生产本发明专利技术的络合物的方法，含有其的药物组合物，其用途和使用该络合物及其组合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有受控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出率的稳定的络合物，其包括活性化合物西罗莫司或其衍生物，该络合物用于在接受肾移植的患者中预防器官排斥反应，用于治疗银屑病、结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤、在Birt-Hogg-Dubé综合征中发现的纤维毛囊瘤、慢性糜烂性口腔扁平苔癣、早期皮肤T细胞淋巴瘤，治疗自身免疫性活动性前葡萄膜炎、干眼综合征、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、非感染性葡萄膜炎、毛细血管扩张、炎症性皮肤病(皮炎，包括银屑病和扁平红苔癣)、先天性甲肥厚，以及用于抑制血管发生通路。更具体地，本专利技术的络合物具有增加的表观溶解度、渗透性和增强的生物学性能，包括显著改善的暴露、更早的tmax、更高的Cmax和在24小时内更高的谷浓度，这将允许减少剂量。此外，本专利技术的络合物作为再分散溶液具有优异的稳定性，使得能够开发用于经皮和其他局部给药的基于液体的制剂。本专利技术还涉及制备和生产本专利技术的络合物的方法，含有其的药物组合物，其用途和使用所述络合物及其组合物的治疗方法。
技术介绍
西罗莫司是由吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)产生的一种大环内酯。西罗莫司(也称为雷帕霉素)的化学名称为(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2[(1S，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-l-甲基乙基]-10，21-二甲氧基6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂三十一环烯1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-戊酮。其分子式为C51H79NO13且其分子量为914.2。西罗莫司的结构式如下所示：西罗莫司为白色至灰白色粉末且不溶于水，但易溶于苄醇、氯仿、丙酮和乙腈。雷帕霉素可用于作为含有1mg/mL西罗莫司的口服溶液剂给药。雷帕霉素也可以为含有0.5mg西罗莫司的褐色三角形片剂，含有1mg西罗莫司的白色三角形片剂和含有2mg西罗莫司的黄色至米色三角形片剂。雷帕霉素口服溶液剂中的赋形剂为Phosal50(磷脂酰胆碱、丙二醇、单-和二-甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯)和聚山梨醇酯80。雷帕霉素口服溶液剂含有1.5％-2.5％乙醇。雷帕霉素片剂中的赋形剂包括蔗糖、乳糖、聚乙二醇8000、硫酸钙、微晶纤维素、药用釉料、滑石、二氧化钛、硬脂酸镁、聚维酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇20000、单油酸甘油酯、巴西棕榈蜡、dl-α生育酚和其他成分。0.5mg和2mg剂量强度的剂型也含有黄色氧化铁(三价铁)和褐色氧化铁(三价铁)。西罗莫司通过不同于其它免疫抑制剂的机制抑制在应答抗原和细胞因子(白介素[IL]-2、IL-4和IL-15)刺激时发生的T淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司也抑制抗体产生。在细胞中，西罗莫司结合至亲免蛋白、FK结合蛋白-12(FKBP-12)以产生免疫复合物。西罗莫司：FKBP-12复合物对钙调磷酸酶活性没有影响。该复合物结合至哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)——一种关键的调节激酶，并抑制其活化。这种抑制作用压制了细胞因子驱动的T细胞增殖，抑制了细胞周期G1至S期的进行。在实验模型中的研究表明，西罗莫司延长了小鼠、大鼠、猪和/或灵长类动物中的同种异体移植物(肾、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰十二指肠和骨髓)存活。西罗莫司逆转小鼠中的心脏和肾同种异体移植物的急性排斥反应，并延长预先致敏的大鼠中的移植物存活。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用持续到治疗停止后6个月。该耐受性效果为同种异体抗原特异性的。在患有自身免疫性疾病的啮齿类动物模型中，西罗莫司抑制与系统性红斑狼疮、胶原诱导的关节炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性葡萄膜视网膜炎相关的免疫介导的事件。西罗莫司在治疗银屑病中的局部应用由ADOrmerod等人在BrJDermatol，152(4)：758-64(2005)中公开。该研究发表于2005年，发现在临床评分上的显著降低，但斑块厚度和红斑的测量未表现出显著改善。得出的结论是局部涂敷的西罗莫司穿透正常的皮肤，并且可能具有一些抗银屑病和免疫抑制活性。许多文献，例如BMadke，IndianDermatolOnlineJ.，4(1)：54-57(2013)，可获得的用于治疗与结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤的即席制剂(extemporaneousformulation)。许多研究者已经表明，局部涂敷的西罗莫司引起面部血管纤维瘤的消退，伴有可接受的美容效果。当停止局部应用时，肿瘤复发。未发现可检测的西罗莫司的全身性吸收(＞1.0ng/ml)。大量的安慰剂对照的2期研究目前正在进行中。由于76位患者的每个治疗方案中期分析以及招募困难，局部西罗莫司对比局部倍他米松在慢性糜烂性口腔扁平苔癣中的疗效的研究被终止。已经进行了测试局部西罗莫司对于治疗Birt-Hogg-Dubé综合征中发现的纤维毛囊瘤(一种罕见的遗传性疾病)是否是有效的临床试验，结果目前正在评估中。存在局部西罗莫司在早期皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)中的用途的小型开放型标签研究，其尚未开始招募受试者。用于治疗自身免疫性活动性前葡萄膜炎的结膜下西罗莫司的小型(5位受试者)研究表明结膜下西罗莫司耐受性好，并且表明有可能用于治疗患有慢性前葡萄膜炎的患者的活动性炎症。有一些关于将西罗莫司局部递送至眼睛用于治疗视网膜疾病的有前景的出版物。已经在干眼综合征、年龄相关的黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿中研究了DE-109——西罗莫司的一种玻璃体内制剂。目前，正在患有活动性非感染性葡萄膜炎的患者中进行DE-109的3期试验评估(www.clinicaltrials.gov)。1％西罗莫司的局部给药可以抑制血管发生通路，并因此降低光凝固的血管的再生和血运重建(revascularization)，如LasersSurgMed.，44(10)：796-804(2012)中所述。正在先天性甲肥厚(指甲的一种罕见的先天性疾病)的早期试验中评估局部西罗莫司。正在通过与辉瑞和TransDerm公司的协议开发局部制剂，以避免在早期研究中由口服西罗莫司所发现的副作用。局部西罗莫司用于治疗炎症性皮肤病(皮炎，包括银屑病和扁平红色苔癣)的用途描述于CA2078379专利申请中。在给予雷帕霉素口服溶液剂后，在健康受试者和肾移植患者中达到西罗莫司的峰浓度(tmax)的平均时间分别为约1小时和2小时。西罗莫司的全身性利用率低，估计在给予雷帕霉素口服溶液剂后约为14％。在健康受试者中，在给予片剂后，西罗莫司的平均生物利用度相对于溶液剂高约27％。西罗莫司片剂与溶液剂不是生物等效的；然而，已在2mg剂量水平证明了临床等效性。在给予稳定的肾移植患者雷帕霉素口服溶液剂后，西罗莫司的浓度在3至12mg/m2之间是与剂量成比例的。为了减少西罗莫司浓度的变化，雷帕霉素口服溶液剂和片剂两者均应连续地服用，与或不与食物同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的络合物，其包含选自西罗莫司、其盐或其衍生物的活性化合物；以及至少一种选自聚乙烯基己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及聚(马来酸‑共‑甲基乙烯基醚)的络合剂；所述络合物的特征在于其具有至少一种以下的性质：a)粒径为50nm至600nm，优选50nm至200nm；b)在生理相关的介质中是瞬时可再分散的；c)具有增大的溶出率；d)以固体形式和以胶体溶液和/或分散体形式是稳定的；e)其PAMPA渗透性为至少2.0＊10‑6cm/s，该PAMPA渗透性在至少1个月内不减小；f)具有特征性红外(ATR)和/或拉曼吸收峰/带；g)所述络合物具有减小的进食/禁食效应；h)所述络合物具有显著改善的暴露、更早的tmax、更高的Cmax和在24小时内更高的谷浓度，这将允许减少剂量，i)所述络合物起效更快；和j)由于液体形式的制剂的稳定性，所述络合物可开发成用于经皮给药和其他局部给药的基于液体的制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.14 HU P14000751.一种稳定的络合物，其包含选自西罗莫司、其盐或其衍生物的活性化合物；以及至少一种选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及聚(马来酸-共-甲基乙烯基醚)的络合剂；所述络合物的特征在于其具有至少一种以下的性质：a)粒径为50nm至600nm，优选50nm至200nm；b)在生理相关的介质中是瞬时可再分散的；c)具有增大的溶出率；d)以固体形式和以胶体溶液和/或分散体形式是稳定的；e)其PAMPA渗透性为至少2.0＊10-6cm/s，该PAMPA渗透性在至少1个月内不减小；f)具有特征性红外(ATR)和/或拉曼吸收峰/带；g)所述络合物具有减小的进食/禁食效应；h)所述络合物具有显著改善的暴露、更早的tmax、更高的Cmax和在24小时内更高的谷浓度，这将允许减少剂量，i)所述络合物起效更快；和j)由于液体形式的制剂的稳定性，所述络合物可开发成用于经皮给药和其他局部给药的基于液体的制剂。2.权利要求1的络合物，其中所述络合剂选自：由单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷嵌段和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙二醇，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；优选的络合剂是聚乙烯吡咯烷酮。3.权利要求1或2的络合物，其中所述络合物还包含至少一种选自十二烷基硫酸钠和乙酸钠的药学上可接受的赋形剂，优选的药学上可接受的赋形剂是十二烷基硫酸钠。4.权利要求1至3中任一项的络合物，其中所述络合物还包含一种或多种其他活性剂，优选的所述其他活性剂选自用于以下的试剂：用于在接受肾移植的患者中预防器官排斥反应，用于治疗银屑病、结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤、在Birt-Hogg-Dubé综合征中发现的纤维毛囊瘤、慢性糜烂性口腔扁平苔癣、早期皮肤T细胞淋巴瘤，治疗自身免疫性活动性前葡萄膜炎、干眼综合征、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、非感染性葡萄膜炎、毛细血管扩张、炎症性皮肤病(皮炎，包括银屑病和扁平红苔癣)、先天性甲肥厚，以及用于抑制血管发生通路。5.权利要求1至4中任一项的稳定的络合物，其包含选自西罗莫司、其盐或其衍生物的活性化合物；至少一种选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及聚(马来酸-共-甲基乙烯基醚)的络合剂；以及至少一种选自十二烷基硫酸钠和乙酸钠的药学上可接受的赋形剂；其中所述络合物经由混合法、优选连续流动混合法、更优选微流体流动混合法而获得。6.权利要求1至5中任一项的络合物，其所包含的络合剂为聚乙烯吡咯烷酮且所包含的药学上可接受的赋形剂为乙酸钠，它们的总量约为1.0重量％至约95.0重量％，基于络合物的总重量计。7.一种用于制备权利要求1至6...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·R·安吉，T·索里莫斯，R·B·卡帕蒂，Z·芬尼维斯，Z·奥特沃斯，L·摩尔纳，H·格拉维纳斯，G·菲利普西，K·费伦兹，G·海尔托维茨，
申请(专利权)人：成药技术IP控股有限公司，
类型：发明
国别省市：马耳他;MT